Influenza, Influenze e Farmacovigilanza … Qualcosa da rivedere?

Qualche riflessione in più aldilà del martellamento mediatico che ci viene propinato in queste stagioni, ogni anno. Magari scopriremo che a dire qualcosa di diverso sono gli stessi organismi di controllo preposti. Sorpresi?

 

Continua incessante il martellamento stagionale sull’antinfluenzale che prende spunto sempre e comunque dal calo di adesioni. Tutti i massimi esponenti del gotha sanitario nazionale si affrettano a ripetere settimanalmente il mantra del “calo delle vaccinazioni a causa degli allarmi infondati” [1][2].

Che un calo ci sia stato (discesa libera o slalom speciale che sia …) in questi ultimi anni non è certo una sorpresa per nessuno, tanto più dopo gli scandalosi scivoloni della “Pandemia” H1N1 (Suina) della stagione 2009/2010 (ed anche delle precedenti Aviaria & C.), ma ci si ostina ancora a trovare il “colpevole” nei cosiddetti “allarmi infondati”. Con la grande risonanza dell’incarico ricoperto, Walter Ricciardi (Presidente dell’ISS) afferma anche che ci sarebbero diversi studi che “mostrano un effetto protettivo del vaccino, sia fra i bambini di età compresa fra i 6 mesi e i 2 anni …”. Peccato che autorevoli ricercatori [3] e gli stessi CDC [4] americani smentiscano clamorosamente questa “promozione gratuita del vaccino” che definire azzardata è un eufemismo.

Ricciardi poi non può resistere dall’evocare il salvifico “effetto gregge” anche per questa vaccinazione (che dovrebbe ostacolare il propagarsi del virus …), dimentico del fatto che, come abbiamo avuto modo di dimostrare ampiamente [5], le sindromi influenzali e i ceppi virali estranei al preparato vaccinale girano in piena libertà senza alcuna possibilità di contrasto. A rompere le uova nel paniere quest’anno ci si è messo pure il meteo, che sfortuna!

Ancora una volta Federconsumatori ha voluto ribadire la priorità dell’informazione corretta verso i cittadini [6], contro ogni forma di allarmismo ingiustificato, partendo proprio da una nuova etica nella comunicazione per ricostruire un rapporto di fiducia che si è oramai degradato. Nella nota leggiamo:

“É inqualificabile strumentalizzare le eventuali “morti sospette” per mancata vaccinazione per convincere i cittadini ad effettuare il vaccino. Per una scelta consapevole e ponderata da parte di cittadini è necessario, semmai comunicare previsioni realistiche e dati riguardanti sicurezza ed efficacia dei vaccini. Chiediamo, inoltre, di fare chiarezza sugli allarmismi infondati e ci aspettiamo la massima trasparenza sull’operato delle istituzioni sanitarie, qualora risultassero “imbarazzanti contiguità” e conflitti di interesse”.

Sulla questione del “conflitto di interesse” torneremo a breve in un altro articolo in quanto le cronache di questi giorni offrono più di uno spunto.

LA FIDUCIA È UNA COSA SERIA, SI DICEVA …

Sharyl Attkinson [7] in questi giorni ha segnalato con un interessante lavoro [8] che “dopo decenni e miliardi di dollari spesi a promuovere i vaccini anti influenza per gli anziani, il programma di vaccinazione di massa non ha portato a salvare vite umane. Infatti, il tasso di mortalità tra gli anziani è aumentato notevolmente”. E ancora, “paradossalmente, tutti gli studi condotti non hanno dimostrato un solo beneficio del vaccino. Invece di considerare questa conclusione, gli esperti di salute pubblica, invece di attenersi ai dati scientifici, hanno preferito assumere che gli studi erano sbagliati”.

A supporto delle affermazioni della Attkinson riportiamo le conclusioni di alcuni studi altrettanto interessanti. Il primo, dal titolo “Impact of Influenza Vaccination on Seasonal Mortality in the US Elderly Population” [9], afferma:

“Per le persone di età compresa tra 65 e i 74 anni, i tassi di mortalità per infezioni da virus A (H3N2) sono scesi fra  il 1968 e i  primi anni ‘80, ma sono rimasti pressoché costanti negli anni successivi. Per le persone di 85 anni o più, il tasso di mortalità per influenza è rimasto invariato per tutto questo periodo. La mortalità per A (H1N1) e tipo B in queste stagioni non è cambiata. L’eccesso di mortalità per influenza per le persone di 65 anni o più non ha mai superato il 10% di tutti i decessi invernali. Non siamo riusciti a correlare l’aumento della copertura vaccinale dopo il 1980 con un calo dei tassi di mortalità, in ogni fascia di età. Poiché meno del 10% di tutti i decessi invernali erano attribuibili all’influenza in ogni stagione, si può concludere che gli studi osservazionali sovrastimano il sostanziale beneficio della vaccinazione. La valutazione precisa dell’impatto stagionale dell’influenza sulla mortalità è un compito difficile. La diagnosi di infezione da virus influenzale è raramente confermata in laboratorio, e l’infezione influenzale termina spesso prima dell’insorgenza delle complicanze secondarie che effettivamente causano il decesso del paziente: di conseguenza, la mortalità correlata all’influenza deve essere determinata indirettamente, utilizzando modelli statistici che stimano l’eccesso invernale stagionale di una polmonite da influenza (P&I) o la mortalità per qualsiasi causa al di sopra di una linea di base di mortalità attesa. Lo studio delle tendenze della mortalità correlata all’influenza nel tempo è ulteriormente complicato sia da una sostanziale variazione, stagione per stagione, del numero di morti e dal fatto che la mortalità è molto più alta nelle stagioni dominate dal virus influenzale di tipo A (H3N2) rispetto alle stagioni dominate dal virus influenzale di tipo B e A (H1N1)”

Esiste anche uno studio italiano, noto negli ambienti medici, dal titolo “Influenza-related mortality in the Italian elderly: No decline associated with increasing vaccination coverage[10], condotto da Caterina Rizzoa, CécileViboudb, Emanuele Montomolic, Lone Simonsen, Mark A. Millerb.

“Dopo la fine del 1980, non abbiamo assistito ad un declino della mortalità associabile all’aumento della vaccinazione degli anziani. I risultati dello studio dimostrano il sostanziale fallimento della vaccinazione nel proteggere questa categoria di persone verso l’eccesso di mortalità nella stagione invernale (possibilmente a causa di una senescenza immunitaria). Come negli Stati Uniti, il nostro studio mette in discussione le attuali strategie per proteggere al meglio gli anziani contro la mortalità, …”.

Sul prestigioso Oxford Journals, troviamo il lavoro “Commentary: Benefits of influenza vaccine in US elderly—new studies raise questions”[11], leggiamo:

“Nel periodo 1989-1997 il tasso di vaccinazione per persone anziane di età ≥65 anni negli Stati Uniti è aumentato dal 30 al 67%. Nonostante l’incremento di copertura, i tassi di mortalità e di ricovero ospedaliero hanno continuato ad aumentare, piuttosto che diminuire come ci si aspetterebbe se il vaccino fosse efficace … Nonostante la copertura vaccinale sostanziale dei gruppi più vulnerabili, non si è notato alcun effetto evidente sulle cause di mortalità in eccesso o nei ricoveri ospedalieri … altri studi osservazionali di grandi coorti hanno riferito che le persone anziane vaccinate contro l’influenza avevano minori probabilità di morire o di essere ricoverate in ospedale durante la stagione influenzale rispetto ai non vaccinati: la protezione poteva essere stimata al 47% per tutti i decessi invernali e tra il 22 e il 27% per il ricovero in ospedale … altri ricercatori hanno osservato invece che le persone anziane che hanno scelto di essere vaccinate manifestavano più co-morbidità, come ad esempio diabete o malattie cardiopolmonari, così come risultava dalle loro cartelle cliniche e sono state quindi considerate a maggior rischio di complicanze dell’influenza rispetto ai non vaccinati …”

Insomma la situazione non è per niente così chiara come si vorrebbe far pensare, quanto meno.

E’ fuor di dubbio il fatto che tra i cittadini si sia abbastanza diffusa l’idea che i vaccini antinfluenzali facciano male. Per capirne la ragione, bisogna indagare sull’aspetto più critico della questione- e anche quello più immediatamente percepito dalle persone- ossia la loro affidabilità: se il vaccino- come qualsiasi altro farmaco- oltre a svolgere bene il suo compito, possa generare anche reazioni avverse, dannose per la salute.

L’AFFIDABILITÀ DEI VACCINI. UN CASO EMBLEMATICO DI SCARSA ATTENZIONE ALLE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE.

In Italia esiste un istituto che dovrebbe vigilare sulla sicurezza e l’efficacia dei vaccini, la Farmacovigilanza [12]. La definizione da D.lgs. 95/03[13] è la seguente:

“E’ l’insieme delle attività il cui obiettivo è quello di fornire, in modo continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così l’adozione delle misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino un rapporto beneficio-rischio favorevole per la popolazione”

Per far funzionare bene questo sistema, il primo requisito è garantire la rapidità delle informazioni inviate, il secondo è la loro consistenza: maggiore è il numero delle segnalazioni, più efficace e significativa sarà la valutazione finale. Ma il nostro paese sembra essere piuttosto “pigro” da questo punto di vista, tanto che L’AIFA nel 2010 [14]dovette titolare così un capitolo: “Farmacovigilanza dimenticata dagli studi”. Riportiamo un passo significativo di questo lavoro:

Sono ancora troppo pochi gli studi che fanno un confronto diretto tra farmaci e ancor meno quelli che pongono la sicurezza tra gli obiettivi della ricerca.

Due internisti di Boston hanno analizzato i lavori pubblicati tra il primo giugno 2008 e il 30 settembre 2009 sulle sei riviste di medicina generale con il maggiore impact factor (in ordine New England Medical Journal, Lancet, JAMA, Annals of Internal Medicine, British Medical Journal e Archives of Internal Medicine) per vedere quanti studi fossero di efficacia comparativa.

Sono stati identificati in tutto 328 lavori e soltanto un terzo (104) erano di confronto tra due terapie, i restanti o confrontavano un farmaco con un placebo, oppure non avevano neppure il controllo. Fra gli studi con confronto diretto d’efficacia il confronto era tra due farmaci nel 43% dei casi, tra farmaco e interventi non farmacologici nell’11%, tra diversi schemi di trattamento nel 31% e tra diversi dosaggi di terapia nel 15%.

Solo nel 19% dei casi gli studi si occupavano dei problemi di sicurezza della terapia e solo una minoranza degli studi erano di sorveglianza post marketing (fase 4), suggerendo che gli esiti di efficacia erano enfatizzati molto più di quelli relativi alla sicurezza d’uso. Inoltre nella maggior parte degli studi realizzati con fondi delle aziende farmaceutiche si sottovalutava l’aspetto sicurezza. Gli studi sulla sicurezza infine erano quasi sempre condotti grazie a fondi pubblici, non commerciali.

In pratica, l’agenda della ricerca viene impostata dalle aziende farmaceutiche più che dalle istituzioni pubbliche. Ciò fa sì che la maggior parte degli studi non sia di efficacia diretta. Inoltre anche tra questo tipo di studi la farmacovigilanza è spesso trascurata a favore invece degli effetti positivi del farmaco. La ricerca indipendente, come quella sostenuta dall’Agenzia Italiana del Farmaco, è la soluzione per ovviare a questo difetto sistematico che può condurre a una visione distorta del rapporto costi/efficacia di un farmaco.

Ancora prima dell’implementazione dell’attuale sistema di Farmacovigilanza, ci fu un’esperienza significativa in Sicilia, ben descritta da un documento di Roberto Leone dal titolo “FARMACOVIGILANZA: la situazione italiana, Roberto Leone – Servizio di Farmacologia Medica, Azienda Ospedaliera e Università di Verona:

… voglio qui ricordare anche l’esperienza della Sicilia, non solo perché mostra chiaramente il ruolo positivo di un Centro di Farmacovigilanza sulla segnalazione di ADR ma anche perché è esemplare di come un atteggiamento miope e burocratico può distruggere in poco tempo un lavoro svolto con passione e competenza.

Come si può vedere dalla Figura il tasso di segnalazione di ADR in Sicilia nei primi anni ’90 era estremamente basso (al di sotto della media nazionale). Nel 1995 l’Assessore alla Sanità identifica nell’Istituto di Farmacologia dell’Università di Messina il Centro di Riferimento Regionale per la Farmacovigilanza, sotto la direzione del prof. Caputi, nominando al contempo 15 responsabili locali. Nel giro di tre anni le attività svolte dal Centro portano ad un drastico incremento nel numero di segnalazioni. Il tasso di segnalazione raggiunge il livello più elevato nel 1997 superando quello nazionale, con un valore nettamente più alto rispetto a quello precedente all’istituzione del Centro.

Sicilia

Sorprendentemente e ad onta dei significativi risultati ottenuti, nel marzo del 1998 l’Assessorato alla Sanità della Sicilia avoca a sé (Dipartimento del farmaco e della Farmacovigilanza) il ruolo di coordinamento e demanda alle farmacie territoriali e ospedaliere il compito di fare farmacovigilanza.

L’effetto di questo provvedimento sul tasso di segnalazione è immediato e si ritorna così ai livelli dei primi anni ’90 …  Forse in questo modo riusciremo ad operare quell’indispensabile cambiamento organizzativo, ma soprattutto di clima culturale, che ci consenta di far comprendere ai medici che segnalare le reazioni avverse fa parte di un processo formativo e di attenzione alla sicurezza dei farmaci. Processo che comporta inevitabilmente un miglioramento delle loro abitudini prescrittive e quindi, in un ultima analisi, un miglioramento per la salute dei cittadini.

A quanto pare questa situazione non si è poi più risollevata, dal momento che il rapporto AIFA 2013 riporta ben 315 segnalazioni (2013) [15], il che significa – dato un numero di abitanti che all’incirca si aggira intorno a 5.100.000 – un valore di quasi 61.7 segnalazione per ogni milione di abitanti, contro il picco raggiunto nel 1997 di circa 130.

Ancora, leggiamo dal Rapporto sulla sorveglianza postmarketing dei vaccini in Italia 2009-2010[16]:

Da quando è stata attivata la Rete Nazionale di farmacovigilanza nel 2001 e fino al 2008 il numero di segnalazioni di sospette reazioni avverse ai vaccini antinfluenzali è stato piuttosto contenuto poiché sono state inserite in rete poco più di un centinaio di segnalazioni per ogni stagione a fronte di una popolazione di oltre 11 milioni di soggetti vaccinati ogni anno. Tale stima è stata effettuata in base alle coperture vaccinali pubblicate dal Ministero della Salute.

In generale si può dire che il monitoraggio degli eventi avversi a vaccinazione antinfluenzale ha delle criticità aggiuntive rispetto alla sorveglianza post-marketing degli altri vaccini, legate ad alcune peculiarità:

  • ⇒ A differenza della maggior parte dei vaccini l’antinfluenzale, oltre che agli anziani, è offerto a soggetti affetti da diverse patologie croniche e difficilmente si riesce a conoscere le dimensioni della popolazione delle singole categorie, previste dalla Circolare emanata annualmente dal Ministero della Salute. In caso di reazioni avverse dunque non è possibile conoscere la specifica popolazione esposta e spesso neanche stimarla;
  • ⇒ A differenza della maggior parte dei vaccini, la vaccinazione antinfluenzale è offerta alle gestanti ed anche in questo caso è difficile conoscere la dimensione della popolazione esposta e ancor meno conoscere la stratificazione per periodo di gestazione;
  • ⇒ A differenza della maggior parte dei vaccini, tutto il programma vaccinale viene svolto nell’arco di alcune settimane ed anche le segnalazioni devono essere effettuate e valutate in breve tempo. Solo in tal modo è possibile intervenire sul programma vaccinale, qualora necessario. …;
  • ⇒ A differenza della maggior parte dei vaccini, i dati delle vaccinazioni antinfluenzali effettuate spesso non sono registrati. In molte realtà tali vaccinazioni non sono effettuate nei centri vaccinali ma dai medici di medicina generale; spesso lo stesso soggetto vaccinato non è a conoscenza del tipo di vaccino ricevuto. Vengono quindi a mancare i dati sulla reale esposizione ed anche le coperture vaccinali sono fornite molti mesi dopo la conclusione della campagna vaccinale;
  • ⇒ A differenza della maggior parte dei vaccini, è più complicato risalire al numero di lotto in caso di eventi avversi.

In conclusione, il monitoraggio degli eventi avversi della vaccinazione antinfluenzale è quello che maggiormente risente dei problemi organizzativi e della mancanza di integrazione con la sanità pubblica, al punto tale da rischiare di inficiare il monitoraggio stesso. Si pensi, a titolo di esempio, che durante la campagna vaccinale in corso di pandemia influenzale non è stato possibile conoscere l’esposizione stratificata per diverse fasce di età o per specifiche patologie che rappresentano condizioni di rischio.

Nel 2014 questa situazione sembra migliorare, al punto che ora l’Italia è il 4° paese europeo per segnalazioni: per i farmaci in generale si è registrato un +25% rispetto al 2013, e i vaccini hanno fatto un vero e proprio balzo in avanti: +125%. Dato confortante, ma non del tutto, perché nel rapporto in questione [17] si osserva che i rilevamenti pervenuti dai medici di base “sono ancora pochi” avendo rappresentato “solo il 7% del totale”, a differenza invece di medici ospedalieri e farmacisti, da cui sono pervenute oltre il 50% delle segnalazioni. Deludenti anche i pediatri, che hanno persino invertito il proprio trend, presentando una quantità minore rispetto all’anno precedente pari al -16%. Senza voler ulteriormente “rovinare” l’entusiasmo degli epidemiologi, bisogna sollevare un altro aspetto critico: le segnalazioni per vaccini sono state 8.182: sicuramente un numero utile, peccato – per le nostre necessità di informazione – che l’uso della categoria ‘J07’ sotto cui sono raggruppate, riassume tutte le tipologie di vaccino [18]. Quindi non è possibile – ma solo per noi- risalire all’effettivo numero di segnalazioni che si riferiscono all’antinfluenzale.

LE REAZIONI GRAVI

I vaccini influenzali possono causare effetti collaterali banali (gonfiore e prurito cutaneo, cefalee o febbri passeggere), ma anche patologie significative. Queste ultime sono più rare, ma non per questo vanno sottovalutate. È questo il caso della Encefalomielite Acuta Disseminata (ADEM), che si presenta in media, a livello internazionale, nel 5% dei casi. Come leggiamo da un laconico studio reso pubblico nel corso di un convegno presso l’ISS nel 2013[19]:

L’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una patologia autoimmune del sistema nervoso centrale che di norma si manifesta entro un mese da un episodio infettivo. In circa il 5% dei casi, la ADEM si manifesta a seguito di una vaccinazione. Vista la rarità di questo fenomeno, mancano al momento informazioni epidemiologiche su questo evento avverso post vaccinale … I risultati del nostro studio indicano che, a differenza dei dati riguardanti i casi post infettivi, la ADEM post-vaccinale può insorgere a qualsiasi età. La diminuzioni dei casi segnalati è ascrivibile ad un diminuito interesse per questa reazione avversa.

Il vantaggio di segnalare sindromi neurologiche così pericolose, ma al contempo rare, è quello di individuare elementi ricorsivi negli individui che le contraggono.

Ad esempio si è osservato che la sindrome di Guillaume-Barré (GBS, paralisi progressiva ascendente con inizio dagli arti inferiori), che colpisce tra i 2 e i 5 casi per 1 milione di vaccinati, quindi rarissima, insorge più facilmente laddove ci siano stati episodi infettivi, “in particolar modo infezioni gastrointestinali, in analogia ai dati riportati in letteratura [20]”.

Un’altra reazione avversa di cui la letteratura scientifica – sebbene i ricercatori dichiarano che bisogna approfondire gli studi – indica le condizioni che ne favoriscono l’insorgenza è quella collegata al virus HSV (quello che provoca la varicella e l’herpes): dopo i primi casi segnalati nel 1999 [21], altri ricercatori hanno evidenziato l’analoga coincidenza con vaccinazioni, anche antinfluenzali, della “riattivazione” di questo virus che, una volta fatto il suo ingresso nell’organismo umano, vi permane in forma “latente” (la prima volta si può manifestare come varicella, per poi “risvegliarsi” come herpes zoster quando il soggetto attraversa momenti in cui il suo sistema immunitario non è “in forma”). Secondo un altro studio del 2000 [22] tale “risveglio” può essere anche favorito da “età avanzata, stress, febbre, immunodepressione, cancro, esposizione a raggi ultravioletti, danneggiamento dei tessuti”.

Sia queste ultime, che le condizioni che favoriscono l’insorgenza della SGB, sono abbastanza comuni. Quindi, onde minimizzare danni o disturbi per la salute, è bene che i responsabili della sanità pubblica e dell’informazione, nel corso della campagna vaccinale, raccomandino a coloro che si trovassero in taluna di queste situazioni di fare doppiamente attenzione se decidono di farsi vaccinare, e di chiedere consiglio al proprio medico.

UN ESEMPIO

Il 10 gennaio 2009 viene ricoverata in un noto ospedale di Firenze una donna che presentava la persistenza di grave intorpidimento ai piedi e alle gambe tale da non riuscire più a camminare, iniziato a 24 ore dal vaccino del precedente 4 novembre. Maria (nome di fantasia) rimane ricoverata circa due settimane, e, quando finalmente esce, sul suo foglio di dimissioni trova scritto che è stata affetta da “poliradicolite acuta post-vaccinale”.

primedimissioni

Resta naturalmente perplessa, ma mette via il documento e torna a casa. Dopo una decina di giorni però, riceve una telefonata dall’ospedale: le chiedono di ripresentarsi il giorno dopo e di portare con sé il foglio di dimissioni, perché presenta un errore che va corretto.

Come d’accordo, Maria torna al San Giovanni l’indomani col documento nella borsa, senza però dimenticare per precauzione di farne una fotocopia. L’originale le viene infatti ritirato, per essere sostituito con un altro foglio di dimissioni nel quale è scomparso ogni riferimento all’antinfluenzale come causa della sua patologia, che ora viene attribuita all’Herpes.

Rettifica

Questa ritrattazione ha certamente fatto sì che l’origine di tale neuropatia, pur essendo stata segnalata dai medici ospedalieri alla Farmacovigilanza della ASL, sia stata poi “scartata” nella elaborazione statistica, perciò non si è potuta valutare l’esistenza di un legame causale col vaccino.

Anzi forse è stata addirittura utile per negare quel rapporto causale, che sarebbe stato utilissimo visto che i casi simili sono già di per sé rari.

Quel legame peraltro è anche citato in letteratura medica, e sembra del tutto plausibile [23].

 

 

[1]http://www.sanita24.ilsole24ore.com/art/dal-governo/2015-11-23/influenza-calano-vaccinazioni-l-iss-e-colpa-allarmi-infondati–135333.php?uuid=ACsCSdfB

[2]http://www.repubblica.it/salute/prevenzione/2015/11/23/news/influenza_l_uso_del_vaccino_cala_e_torna_ai_livelli_del_2000-127990694/?ref=HRLV-22

[3]http://mainichi.jp/english/english/features/news/20150831p2a00m0na008000c.html

[4]http://www.cdc.gov/flu/about/qa/vaccineeffect.htm

[5]http://comilva.org/fatti-misfatti-bugie-e-sotterfugi/

[6]http://www.federconsumatori.it/Showdoc.asp?nid=20151127115602

[7] https://sharylattkisson.com/

[8]https://sharylattkisson.com/govt-researchers-flu-shots-not-effective-in-elderly-after-all/

[9]http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=486407

[10]http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X0600764X

[11]http://ije.oxfordjournals.org/content/35/2/352.short

[12]           La normativa vigente (Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219 di attuazione della direttiva 2001/83/CE – e successive direttive di modifica- relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE) prevede che per i vaccini vengano segnalate tutte le sospette reazioni avverse osservate, incluse quelle attese e non gravi. Le segnalazioni sono raccolte attraverso la RNF ed inserite nel database dal responsabile locale di farmacovigilanza (di ASL, AO, IRCCS); ad ogni inserimento un messaggio automatico informa l’azienda titolare del prodotto riportato come sospetto nella scheda. I casi gravi inseriti nella RNF vengono trasferiti nel database europeo EUDRAVIGILANCE e mensilmente tutte le segnalazioni sono inviate al database del WHO Uppsala Monitoring Centre. I CRFV effettuano il controllo di qualità delle informazioni contenute nella scheda e valutano il nesso di causalità. L’Ufficio di farmacovigilanza dell’AIFA effettua la valutazione delle segnalazioni inserite estendendo, se necessario, le indagini alle aziende titolari ed agli Stati Membri e formulando delle proposte regolatorie per i Comitati consultivi nazionali ed internazionali.

[13] http://www.camera.it/parlam/leggi/deleghe/03095dl.htm

[14]           “Reazioni – Bollettino di Farmacovigilanza dell’AIFA”, Agenzia italiana del farmaco- AIFA, n.63, 21 maggio 2010, http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/rea-online-n-63-0

[15] http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/RapportoVaccini2013.pdf

[16] http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/rapporto_vaccini_09_10_cop.pdf

[17]           ‘L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2014’, Osservatorio nazionale sull’impiego dei farmaci – OSMED

[18]           La categoria ‘J07’ indica i vaccini, la cui lista completa si trova su https://it.wikipedia.org/wiki/Codice_ATC_J07

[19] ISS, XXII Seminario Nazionale, “La valutazione dell’uso e della sicurezza dei farmaci: esperienze in Italia”, Istituto Superiore di Sanità, Roma, 9 dicembre 2013, Roberto Da Cas, Francesca Menniti Ippolito e Paola Ruggeri, Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute, “Analisi delle segnalazioni internazionali di encefalomielite acuta disseminata post-vaccinazione”.

[20]           ‘Rapporto sulla sorveglianza postmarketing dei vaccini in Italia, 2009-2010’ di Agenzia Italiana del farmaco – AIFA

[21]           The Lancet, 6 marzo 1999, vol. 353, pp. 810

[22]           ‘Reactivation of herpes virus infections by vaccination: evidence or coincidence?’, Walter R, Hartmann K, Pool V, Gargiullo P, Kuhn M. Departement für Innere Medizin, Universitätsspital Zürich, 4 novembre 2000

[23] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11103441