PRIMA PARTE – Tra Scienza, Finzione e Suggestione

 

INTRODUZIONE

E’ stato recentemente pubblicato un lavoro corposo nella collana “Quaderni del Ministero della salute” dal titolo “Vaccinazioni: stato dell’arte, falsi miti e prospettive. Il ruolo chiave della prevenzione1. Il nostro Ministero, che ha veramente a cuore la corretta informazione sui vaccini, ci indica in questo modo la via maestra che dobbiamo percorrere per ottenerla.

Fra gli autori di questo documento ci sono personaggi abbastanza noti nell’ambiente e che sono grosso modo gli stessi che hanno confezionato il famoso CALENDARIO VACCINALE PER LA VITA 2014: al di là della demagogia e del tentativo maldestro di attribuire un valore etico alle vaccinazioni (veramente non sappiamo come definire le proposte di “rifiutare le cure ad un bambino non vaccinato” … pagina 101), ci sarebbero molti spunti critici da approfondire, ma preferiamo soffermarci su un aspetto di particolare interesse, ovvero la sicurezza dei vaccini.

A pagina 113 leggiamo:

Il Comitato di esperti sulla sicurezza dei vaccini (Global Advisory Committee on Vaccine Safety, GACVS) dell’OMS, definisce “Evento avverso a vaccinazione” (EAV) “qualsiasi situazione peggiorativa dello stato di salute di un individuo cui è stato somministrato un vaccino, non necessariamente causato dalla somministrazione del vaccino. L’evento avverso può essere qualsiasi segno sfavorevole o imprevisto, un reperto di laboratorio anomalo, un sintomo o una malattia

Quindi gli autori ci indicano come sostanzialmente sia difficile se non impossibile certificare una EAV:

A livello individuale, infatti, l’esistenza di una relazione temporale tra evento e danno è un presupposto necessario ma non sufficiente a spiegare un rapporto di causalità

e ci informano che:

In Italia, dopo l’immissione in commercio, i vaccini continuano ad essere monitorati (sorveglianza post marketing) attraverso un sistema di farmacovigilanza, facente capo all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

A noi questo passaggio ha messo qualche pulce nell’orecchio e abbiamo voluto indagare un po’ più a fondo sui meccanismi di sorveglianza post marketing: ci viene in aiuto in tal senso una pubblicazione della prestigiosa rivista scientifica BMJ 2, un lavoro dal titolo “Contribution of industry funded post-marketing studies to drug safety: survey of notifications submitted to regulatory agencies” che descrive come vengono condotti gli studi post-marketing finanziati dall’industria di settore sui farmaci in Germania.

Il lavoro presenta alcuni profili di interesse particolari che solo in parte sono di dominio pubblico e le considerazioni che possiamo farne a valle possono avere risvolti interessanti, anche alla luce delle recenti prese di posizione delle istituzioni, in particolare quelle sanitarie, sul peso “assoluto” delle pubblicazioni scientifiche nel determinare i criteri di validazione di determinate scelte politiche nel capo della sanità pubblica, con chiaro riferimento anche al tema vaccinale.

Cosa sappiamo oggi sull’argomento trattato nello studio

Sono molto diffusi studi sistematici, finanziati dalle industrie di settore, sulle valutazioni post-marketing dei farmaci. Le poche analisi disponibili condotte su questi lavori hanno messo in evidenza il loro basso valore scientifico e la mancanza di integrità scientifica, a tal punto da essere considerati, nei fatti, ricerche orientate agli interessi di marketing degli sponsor. Le attuali legislazioni sulla farmacovigilanza si basano proprio su questi studi post-marketing

Che cosa aggiunge lo studio al panorama attuale

Gli studi post-marketing così come vengono condotti non possono essere uno strumento per la sorveglianza sulla sicurezza dei farmaci, almeno per quanto riguarda quelli registrati in Germania. Le dimensioni dei campioni di popolazione interessata dagli studi sono generalmente troppo piccole per consentire l’individuazione di reazioni avverse rare al farmaco, e i molti medici partecipanti allo studio sono rigorosamente tenuti a mantenere la riservatezza verso lo sponsor su tutti i dati raccolti, incluse le reazioni avverse. Gli studi post-marketing analizzati non stanno producendo alcun beneficio misurabile per i pazienti e potrebbero essere addirittura controproducenti per il solo fatto di sottrarre risorse (anche economiche) preziose da sistemi di farmacovigilanza potenzialmente più efficaci.

L’obiettivo principale che si sono posti gli autori dello studio era quello di studiare la pratica delle ricerche post-marketing in Germania al fine di valutare se sono conformi agli obiettivi indicati nella regolamentazione tedesca dei farmaci AMG (ArzneiMittelGesetz), conducendo indagini anche sulle notifiche presentate alle agenzie di regolamentazione prima che gli studi post-marketing fossero effettuati, nel periodo 2008-2010.

  • Le informazioni sono state ottenute da 558 studi, con una mediana di 600 (media 2331, intervallo 2-75.000) pazienti e 63 medici partecipanti (media 270, intervallo 0-7.000) per ciascuno studio.
  • La mediana della retribuzione dei medici per paziente è stata di 200 euro (in media 441 euro, nell’intervallo 0 – 7.280 euro), con un costo totale di remunerazione di oltre 217 milioni di euro per i 558 studi registrati nel corso del periodo di tre anni.
  • La mediana della retribuzione per medico per partecipazione allo studio è stata pari a 2.000 euro (in media 19.424 euro), che vanno da 0 a € 2.080.000 euro.
  •  Questi studi interessano una vasta gamma di farmaci e prodotti non farmaceutici, di cui solo un terzo rappresentava farmaci recentemente approvati.

In molte notifiche i dati, le informazioni, ed i risultati sono stati, per contratto, trattati con estrema riservatezza e sono di proprietà esclusiva dei rispettivi sponsor. Nessun rapporto di reazioni avverse è stato identificato in questi 558 studi post-marketing. Meno dell’1% è stato pubblicato in riviste scientifiche.

Le conclusioni a cui arriva questo lavoro sono gravi:

  • Gli studi post-marketing non migliorano la sorveglianza sulla sicurezza dei farmaci;
  • Le dimensioni dei campioni sono generalmente troppo piccole per consentire l’individuazione di reazioni avverse rare;
  • I medici partecipanti sono tenuti a mantenere la riservatezza sui dati nei confronti dello sponsor;
  • L’elevata remunerazione e le clausole di riservatezza potrebbero influenzare i comportamenti dei medici nella segnalazione di reazioni avverse.

Questo accade in Germania: non ci risultano revisioni critiche di questo genere condotte in Italia ma riteniamo che il nostro paese non possa vantare certamente, nel panorama internazionale, la migliore pratica in questo settore. Il lavoro pubblicato su BMJ merita veramente di essere approfondito proprio per comprendere cosa viene veramente restituito alla comunità scientifica e sociale da uno studio post marketing sui farmaci, e quindi anche sui vaccini.

Gli studi post-marketing: cosa ne sappiamo?

Gli studi post-marketing sono una delle principali attività nel ciclo di vita di un farmaco e sono regolarmente condotti dalle aziende farmaceutiche e dai centri di ricerca autorizzati. Le agenzie di regolamentazione si basano su questi studi finanziati per condurre la sorveglianza sulla sicurezza dei farmaci.

In particolare l’individuazione di reazioni avverse al farmaco di tipo “raro” (1 caso su 1000 o meno) e “molto raro” (1 caso su 10.000 o meno) è spesso possibile solo con gli studi post-marketing 3.

Secondo le norme tedesche le aziende farmaceutiche che iniziano uno studio post-marketing sono tenute per legge a registrarlo. Questo regolamento precisa che lo scopo degli studi è condurre indagini sull’uso dei medicinali nella routine quotidiana, per valutarne le reazioni avverse anche rare e migliorarne così la sicurezza a lungo termine 4.

A quanto pare non esistono leggi simili in altri Paesi dell’UE 5. Questo nonostante il fatto che la concessione delle licenze per la commercializzazione dei farmaci e la farmacovigilanza siano unificate dal 2004 6.

Alla luce della documentata mancanza di conoscenze sulle reazioni avverse rare al farmaco negli studi randomizzati di controllo pre-marketing 7, e alla sistematica sotto-notifica dei sistemi di segnalazione spontanea 8 (farmacovigilanza passiva), le agenzie di regolamentazione tedesche 9, l’ordine dei medici 10 11, e l’ente che gestisce l’assicurazione sanitaria obbligatoria 12, hanno ribadito l’importanza e la necessità degli studi post-marketing come forma di controllo della sicurezza dei nuovi farmaci autorizzati.

La registrazione di uno studio post-marketing in Germania va indirizzata contemporaneamente a tre diverse autorità:

  • L’ente che ha in gestione l’assicurazione sanitaria obbligatoria (Gesetzliche Krankenversicherung, GKV);
  • L’Istituto nazionale che gestisce l’assicurazione sanitaria obbligatoria dei Medici (kassenärztliche Bundesvereinigung, KBV);
  • L’agenzia del farmaco (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM).

Prima di iniziare una sperimentazione, la legge richiede ad ogni azienda di presentare una notifica alle tre autorità, dove vanno indicati la data di inizio dello studio, il luogo, la durata, il numero di pazienti e dei medici coinvolti, i compensi dei medici per paziente e ovviamente i farmaci e/o i dispositivi medicali oggetto dello studio. Nel 2009, le norme in materia sono state aggiornate con la richiesta ulteriore di un programma di studio e di una relazione finale entro un anno dalla conclusione dello studio stesso. Il contenuto di queste notifiche non è mai stato reso accessibile al pubblico o analizzato prima da altri autori.

Nel giugno 2011 gli autori hanno inviato richiesta di informazioni alle tre autorità responsabili del controllo degli studi post-marketing in Germania, chiedendo le notifiche ricevute da questi enti a partire dal 1 gennaio 2008 e fino a tutto il 31 dicembre 2010, unitamente alla richiesta di accesso a tutti i documenti prodotti negli studi stessi dal soggetto autore della notifica, dall’azienda produttrice ed eventualmente dall’ente di ricerca autorizzato. Il risultato è stato alquanto deludente, perché:

  • Nel dicembre 2011 il GKV ha fornito un elenco in forma tabellare dei dati richiesti su 48 pagine, esclusi i compensi dei medici e, soprattutto, non è stato concesso alcun accesso ai documenti originali.
  • Il KBV e l’agenzia del farmaco hanno inizialmente negato le richieste degli autori dello studio, con la motivazione che per rispondere alle istanze avrebbero dovuto sostenere un lavoro eccessivo per i funzionari responsabili e che inoltre questo avrebbe interferito con gli accordi di riservatezza e di tutela dei segreti commerciali inclusi nei contratti stipulati tra le parti coinvolte nello studio.

A questo punto la Transparency International Germany 13, un movimento che si batte a livello internazionale contro gli abusi di potere e la corruzione, ha citato in giudizio sia il KBV che l’agenzia del farmaco nel giugno 2012 e ha prevalso nella causa contro il KBV presso il tribunale amministrativo di Berlino e, nel 2014, presso il tribunale amministrativo di Colonia.

Come risultato sono state consegnate 6925 copie cartacee di documenti originali. Tutti questi erano documenti ricevuti dal KBV nel periodo di interesse degli studi post-marketing, mentre non è stato consegnato nessun documento redatto dal KBV nello stesso periodo e relativo a questi studi, nonostante facesse parte della stessa richiesta.

Nel mese di aprile 2015, l’agenzia del farmaco ha rilasciato 142 pagine in formato elettronico di tabulati e voci relative alle notifiche di studio post-marketing durante il periodo 2008-2010, ma ancora una volta ha negato l’accesso ai documenti originali.

Il fatto che le tre autorità abbiano resi noti un numero diverso di studi post-marketing (499 l’agenzia del farmaco, 558 il KBV, e 598 la GKV) rappresenta di per sé un dato inaspettato e preoccupante. Tuttavia gli autori di questo lavoro hanno deciso di andare avanti e, dal momento che solo il KBV è stato costretto dalle sentenze dei tribunali a fornire i documenti di notifica originali, hanno deciso di far riferimento ai dato forniti da questa autority, in quanto fonte di dati più “affidabile”.

I risultati principali dell’indagine tedesca

Vediamo i dati essenziali che emergono da questo lavoro, con riferimento ai 558 studi registrati al KVB, nel periodo 2008 – 2010:

  • Il 54% (304/558) delle notifiche consistevano in rapporti con meno di 10 pagine, l’11% (63/558), riportavano meno di tre pagine.
  • Il 72% delle notifiche non aveva un piano di studio o di protocollo.
  • Anche se sono stati richiesti piani di studio per le notifiche dal 2009, solo il 21% nel 2009 e il 40% nel 2010 avevano un programma o un protocollo di studio. Nelle notifiche a volte mancavano anche altre informazioni importanti come il numero previsto di pazienti (17% mancante), il numero previsto dei medici (15%), e la remunerazione dei medici (35%).
  • In questo periodo di tre anni è stato stimato il coinvolgimento di più di un milione di pazienti e oltre 126.000 medici (non necessariamente unici), sponsorizzati da 148 produttori di farmaci o dispositivi medicali. Queste aziende hanno speso più di 217 milioni di euro solo come compensi riconosciuti ai medici.
  • La mediana dei pazienti partecipanti ad uno studio post-marketing è pari a 600 (in media 2331), con un range piuttosto largo, da 2 a 75.000.
  • La mediana dei medici partecipanti è 63 (media 270), con un range fra 0 e 7.000. 
  • Il rapporto fra i pazienti e i medici partecipanti ad ogni studio presenta una mediana di 8 e una media di 85 e un intervallo che va da 1 a 10.000 pazienti per medico.
  • La mediana della remunerazione dei medici per paziente è risultata pari a 200 euro (in media 441 euro, con un intervallo che oscilla fra 0 e 7.280 euro). I costi di remunerazione per ogni studio sono stati in media di circa 500.000 euro, all’interno della remunerazione complessiva corrispondente ai 558 studi, che ripetiamo è stata superiore ai 217 milioni di euro.
  • La retribuzione mediana per medico, per studio è 2.000 euro (in media 19.424 euro, con un intervallo che va da 0 a 2.080.000 euro).
  • Dei 558 studi, il 55% (306) ha meno di 1.000 pazienti e solo il 4% (21) è destinato a includere più di 10.000 pazienti.
  • Gli studi su nuovi farmaci autorizzati prevedono campioni di pazienti di piccole dimensioni, con il 54% (93/171) con meno di 1.000 pazienti.
  • Circa un terzo degli studi su nuovi farmaci autorizzati sono stati progettati per più di 1.000 pazienti, il 15% (26/171), per più di 3.000 pazienti.
  • In contrasto con la tendenza all’arruolamento dei pazienti, i documenti di notifica hanno rivelato che il numero previsto dei medici partecipanti agli studi era relativamente alto, con notevole variabilità tra le dimensioni proposte per il campione di studio. 
  • Mentre più della metà (306) di tutti gli studi aveva un numero di pazienti iscritti minore di 1.000, quasi la metà (147/306) di questi studi ha incluso più di 20 medici, il che porta ad un basso rapporto fra pazienti e medici per ogni studio. 
  • Anche se obbligatorie per legge, le informazioni sul numeri di pazienti e/o medici che partecipano allo studio mancava nel 33% (182) degli studi. 

Fino a 1.000 pazienti arruolati, il range più comune dei compensi per il medico è stato da 1.000 a 10.000 euro, con circa il 10% dei medici che hanno guadagnato fino a 50.000 euro. In studi più ampi, il 16% dei medici sono stati pagati più di 10.000 euro, alcuni dei quali hanno guadagnato più di 200.000 euro per studio.

I 558 studi post-marketing hanno interessato una vasta gamma di prodotti farmaceutici e non: prodotti biologici, farmaci oncologici, farmaci antipsicotici, farmaci antivirali, agenti di contrasto, trattamenti ormonali, antiipertensivi, farmaci ematologici, farmaci orfani e farmaci non soggetti a prescrizione.

Un terzo degli studi riguardavano farmaci recentemente autorizzati (da meno di due anni prima dell’inizio dello studio post-marketing); in questi studi, la remunerazione per i medici era in media due volte più elevata rispetto agli studi di altri medicinali.

Tra i 158 piani di studio presentati al KBV sono stati trovati i contratti sugli obblighi dei medici e degli sponsor, tra cui le clausole di riservatezza.

Infine, non si è stati in grado di individuare eventuali rapporti sulle reazioni avverse al farmaco, relative ai 558 studi post-marketing, nella banca dati delle reazioni avverse pubblicate dall’agenzia tedesca del farmaco.

Solo per 5 dei 558 studi sono stati rintracciati riferimenti nelle riviste scientifiche.

Nota: I farmaci orfani sono quei medicinali potenzialmente utili per trattare una malattia rara. Le malattie rare sono definite tali per la loro bassa frequenza nella popolazione. In Europa una malattia è considerata rara se colpisce meno di 1 abitante su 2.000. Pertanto i farmaci per la cura di queste patologie in condizioni normali di mercato non sarebbero commercializzati in quanto poco remunerativi. Per questo motivo tali farmaci sono stati definiti “orfani”.

Considerazioni sui risultati dell’indagine

La pratica di studi post-marketing che descriviamo avviene in molti paesi europei, come l’Italia, la Francia, la Spagna e l’Austria 14. Contrariamente a tutti questi altri paesi europei, tuttavia, solo in Germania è fatto obbligo di registrare questi studi.

Ciononostante, la qualità della documentazione è risultata bassa, con sensibili scostamenti rispetto ai requisiti legali specificati nella regolamentazione tedesca sui medicinali, soprattutto per quanto riguarda gli obiettivi e la conduzione di studi post-marketing.

Guardando i piani di studio (presenti in 158 delle 558 notifiche), questi risultano per lo più costituiti da case series, 15 spesso definiti con termini ambigui, come ad es. studi di coorte a braccio singolo o studi prospettici

Una case series (nota anche come clinical series) è una tipologia di studio della ricerca medica che traccia i soggetti rispetto ad una esposizione nota, come i pazienti che hanno ricevuto un trattamento simile, o esamina le loro cartelle cliniche per l’esposizione e l’esito della stessa. I case series hanno un progetto di studio descrittivo, a differenza degli studi che utilizzano un design analitico (ad esempio, studi di coorte, studi caso-controllo o studi di controllo randomizzati). La validità di uno studio case series è generalmente molto bassa, a causa della mancanza di un gruppo di confronto esposto alla stessa matrice di variabili intervenute nello studio stesso.

Nel contesto della ricerca sulla sicurezza dei farmaci, i pazienti dello studio venivano selezionati arbitrariamente e senza un gruppo di controllo adeguato, così da rendere l’interpretazione dei risultati difficile, se non impossibile.

Gli studi post-marketing sono soggetti a forti critiche, principalmente per il loro scarso valore scientifico 16. Una critica li ha definiti “marketing mascherato da ricerca” 17 — ovvero studi che sono stati condotti esclusivamente per ragioni commerciali di induzione all’uso e non a scopo scientifico, sollevando seri interrogative sulla base etica questi lavori 18 19.

Segnalazione delle reazioni avverse: la realtà oltre l’apparenza

Tenendo presente che la stima delle segnalazioni spontanee di reazione avversa copre circa il 10% di tutte le reazioni avverse gravi e meno del 5% di quelli non gravi 20, la pratica corrente degli studi post-marketing rischia anche di aggravare il fenomeno della sotto-notifica delle reazioni avverse ai farmaci. I dati indicano che la partecipazione ad uno studio post-marketing è accettabile per una parte considerevole di medici in Germania. Nei contratti esaminati si trovano le clausole di riservatezza richieste ai medici, affinché la segnalazione delle reazioni avverse al farmaco sia fatta esclusivamente allo sponsor, piuttosto che seguire il percorso della segnalazione spontanea. 

Si è evidenziato inoltre che non solo negli studi clinici di controllo randomizzati proposti dagli sponsor 21, ma anche negli studi post-marketing, la documentazione relativa ai dati sulle reazioni avverse ai farmaci o altre informazioni importanti vengono trattenute alla fonte da parte dello sponsor. E’ plausibile, a questo punto, che la sottoscrizione di contratti per gli studi post-marketing con le relative clausole di riservatezza, in combinazione con la remunerazione, possa influenzare gli atteggiamenti e le pratiche di segnalazione delle reazioni avverse ai farmaci da parte dei medici, in particolare quando i contratti richiedono di notificare tali eventi esclusivamente allo sponsor, come si è potuto constatare in questo lavoro.

Conclusioni e implicazioni politiche dello studio tedesco

I risultati di questa indagine ci dicono che gli studi post-marketing non servono a migliorare la sorveglianza della sicurezza dei farmaci a lungo termine. Al contrario ci sono prove che indicano come la sicurezza dei farmaci potrebbe essere compromessa dalla pratica corrente, sia per come gli studi post-marketing vengono condotti, sia per come, in realtà, i loro risultati sono trattati in qualità di “segreti commerciali”.

Il problema principale con gli studi post-marketing sono le clausole di riservatezza nei contratti tra i medici e gli sponsor: questi contratti sono un grave ostacolo alla valutazione scientifica e alla discussione sui risultati degli studi post-marketing.

 

Seconda Parte

Facciamo un passo indietro

L’AIFA e i suoi Fratelli

Italia capofila per le strategie vaccinali a livello mondiale: ci sarà un perché?

Epidemie di che? Una mobilitazione senza precedenti!

Conclusioni



1  http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2586_allegato.pdf

2  The BMJ | BMJ 2017;356:j337 | doi: 10.1136/bmj.j337, http://dx.doi.org/10.1136/bmj.j337

3  Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). Reporting Adverse Drug Reactions. Definitions of Terms and Criteria for their Use, CIOMS 1999. http://www.cioms.ch/publications/reporting_adverse_drug.pdf

4  German Medicinal Products Act (AMG), section 4, subsection 23, version 2004. Bundesgesetzesblatt 2004;I:2031.

5  McCully S. Conducting non-interventional studies in Europe. Attempts at Clarity lead to increased complexity. http://www.inventivhealthclinical.com/Collateral/Documents/English-US/landing/Non-Interventional%20Research_Jan_Feb%202015.pdf

6  European Regulation (EC) No 726/2004. Official Journal of the European Union L 2004;136:30.4, http://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-1/reg_2004_726/reg_2004_726_en.pdf

7  Pirmohamed M, Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK. Adverse drug reactions. BMJ 1998; http://www.bmj.com/content/316/7140/1295

8  Lopez-Gonzalez E, Herdeiro MT, Figueiras A. Determinants of under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review. Drug Saf 2009; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19132802

9  Von Jeinsen BKJG, Sudhop T. A 1-year cross-sectional analysis of non-interventional post-marketing study protocols submitted to the German Federal Institute for Drugs and Medicinal Devices (BfArM). Eur J Clin Pharmacol 2013; https://link.springer.com/article/10.1007/s00228-013-1482-z.

10  Müller CH. Anwendungsbeobachtungen. Notwendig: Mehr Transparenz und Wissenschaftlichkeit. (Post-marketing non-interventional studies. More transparency and scientific value required.) [in German] Dtsch Arztebl 2009;106:A2042-44.

11  Wink K. Anwendungsbeobachtungen in der ärztlichen Praxis. Im Auftrag der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. 2. Auflage Berlin 2010. (Post-marketing non-interventional studies in clinical practice. On behalf of the Drug Committee of the German Medical Association, in German) http://www.akdae.de/Stellungnahmen/Weitere/20101218.pdf.

12  Dietrich ES, Zierold F. Evaluation der wissenschaftlichen Qualität von Anwendungsbeobachtungen (Evaluation of the scientific quality of post-marketing non-interventional studies, in German). https://www.tk.de/tk/wissenschaftliche-arbeit/projekte/anwendungsbeobachtungen/148424

13  https://www.transparency.org/country/DEU 

14 German Medicinal Products Act (AMG), section 4, subsection 23, version 2004. Bundesgesetzesblatt 2004;I:2031; http://www.gesetze-im-internet.de/englisch_amg/

15  Porta M. Case series. In: A dictionary of epidemiology. 6th ed. Oxford University Press, 2014, http://irea.ir/files/site1/pages/dictionary.pdf

16  Hasford J, Lamprecht T. Company observational post-marketing studies: drug risk assessment and drug research in special populations–a study-based analysis. Eur J Clin Pharmacol 1998;53:369-71. doi:10.1007/s002280050395, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9516039

17  Angell M. Marketing masquerading as research. In: The truth about the drug companies: how they deceive us and what to do about it.Random House, 2004: 156-72. https://www.amazon.com/Truth-About-Drug-Companies-Deceive/dp/0375760946

18  London AJ, Kimmelman J, Carlisle B. Research ethics. Rethinking research ethics: the case of post-marketing trials. Science 2012;336:544-5. doi:10.1126/science.1216086. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22556237

19  Psaty BM, Rennie D. Clinical trial investigators and their prescribing patterns: another dimension to the relationship between physician investigators and the pharmaceutical industry. JAMA 2006;295:2787-90. doi:10.1001/jama.295.23.2787. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16788134 

20  Rawlins MD. Pharmacovigilance: paradise lost, regained or postponed? The William Withering Lecture 1994. J R Coll Physicians Lond 1995;29:41-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7738878

21  Doshi P, Jefferson T, Del Mar C. The imperative to share clinical study reports: recommendations from the Tamiflu experience. PLoS Med 2012;9:e1001201. doi:10.1371/journal.pmed.1001201. http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001201