TETANO

IMMUNITA' NATURALE, LIVELLI DI ANTI-TOSSINA NEL SIERO, VACCINI E REAZIONI AVVERSE

tetano-ferro-arrugginitoQuella sul tetano e in particolare sulla vaccinazione antitetanica è una discussione da sempre molto aperta e per certi versi controversa. La vaccinazione antitetanica è stata da sempre considerata come uno dei presidi di prevenzione più “accettabili” perché utili se non irrinunciabili. Molti medici dubbiosi circa il restante panorama della cosiddetta “offerta vaccinale” hanno sempre sostenuto la validità e l’importanza di questa vaccinazione, considerata l’unico modo per poter sviluppare una immunità specifica all’infezione. Recentemente è stata fatta una certa chiarezza con la pubblicazione del testo di Gava R., Serravalle E. “Vaccinare contro il tetano? Indicazioni, non indicazioni e controindicazioni della vaccinazione” Edizioni Salus Infirmorum, Padova, 2010: ora vogliamo contribuire a questa discussione offrendovi un approfondimento interessante curato dal nostro amico Emanuele Pippolo.

Per immunità naturale specifica si intende la presenza di anticorpi specifici contro il tetano nel sangue di soggetti che non sono mai stati vaccinati. Il metodo sierologico è accettato dall’OMS, infatti: “L’alternativa in vivo più investigata (…) è l’utilizzo di metodi sierologici per la determinazione dei titoli anticorpali nel siero di animali immunizzati come punto finale per la determinazione dell’efficacia del vaccino” (1). Come potrà apprendere di seguito, nonostante diversi studi ne attestino l’esistenza, le case farmaceutiche produttrici di vaccini negano la sussistenza di un’immunità naturale all’interno delle loro monografie (21).

Risulta però sempre più frequente il riscontro di bambini mai vaccinati che presentano un adeguato titolo anticorpale antitetanico nel sangue, cioè in quantità sufficiente per fornire una protezione immunitaria contro il tetano (2).

Siamo consapevoli che il livello di anticorpi richiesto universalmente protettivo è a tutt’oggi in realtà sconosciuto. Infatti, non si conosce con certezza la quantità di antitossina circolante necessaria per una immunità completa contro il tetano (3, 4).

La determinazione di un tasso fisso di antitossina infatti non prende in considerazione le diverse condizioni di produzione e di assorbimento della tossina tetanica nelle zone anaerobiche di una ferita o di una necrosi ombelicale. Non c’è dunque un tasso protettivo assoluto.

In ogni caso, si considera come tasso protettivo sufficiente una concentrazione sierica di antitossina tetanica, espressa in unità internazionali (UI o IU), di 0,01 UI/ml (2).

Avere una adeguata concentrazione della specifica antitossina antitetanica circolante nel sangue è ritenuta dall’Organizzazione Mondiale per la Sanità e dal “Centers for Disease Control and Prevention” statunitense una sicura misura di profilassi della malattia così come in molti studi epidemiologici il livello di riferimento di anti-tossina nel siero di 0,01 UI/ml risulta sufficiente a conferire una protezione contro il tetano (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,  15).

Questo valore è stato determinato con studi condotti in animali durante i quali si è osservata una correlazione tra concentrazione di antitossina e sintomi clinici di tetano o la morte. Si hanno pochi dati sperimentali sull'uomo ed è raro osservare direttamente tassi protettivi di anticorpi. Wolters e Dehemel si sono auto somministrati una dose di tossina tetanica equivalente a 2 o 3 volte la dose umana (calcolata in funzione del loro peso sulla base dell’esperienza maturata con i porcellini d’india). La loro concentrazione sierica post-vaccinale di anticorpi era di 0,004 e di 0,005 UI/ml e non si sono ammalati di tetano dopo l’iniezione intramuscolare della tossina tetanica (secondo Ullberg-Olson 1976).

Non sapendo quale sia la dose umana di tossina tetanica necessaria per provocare la comparsa del tetano, è difficile interpretare questa straordinaria esperienza. Esistono altresì pubblicazioni scientifiche che attestano l’insorgere del tetano in pazienti vaccinati con elevati livelli di antitossina tetanica, in un caso iper-immunizzato al fine di produrre immunoglobuline tetaniche a scopo commerciale (16).

Gli stessi produttori di vaccini contenenti l’anatossina tetanica (GlaxoSmithKline Biologicals, Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH, Sanofi Pasteur) riportano sistematicamente all’interno delle monografie ufficiali e più recenti dei vaccini commercializzati per le differenti fasce d’età, alla voce “Clinica farmacologica” con relativa bibliografia a supporto, come il livello minimo di antitossina tetanica nel siero pari a 0,01 UI/ml sia da considerarsi protettivo.

In alcuni casi, come per la monografia del tetatox, addirittura non sussiste alcun tipo di dato disponibile cui fare riferimento. Inoltre, nel riportare gli studi clinici sull’efficacia della serie vaccinale, il raggiungimento del dosaggio di 0,01 UI/ml nel siero dei soggetti testati viene preso a riferimento per il positivo esito della pratica vaccinale (18).

In relazione al vaccino va rilevato che, come ammesso dallo stesso CDC di Atlanta, l’efficacia della tossina non è stata mai stata analizzata in uno studio che ne valutasse scientificamente la sicurezza e l’efficacia, presunta sulla base di un processo “deduttivo” il che non può che porre ulteriori interrogativi alla luce dei dati ufficiali e dei report sull’incidenza della malattia (35).

Tetanus_vaccines1Inoltre, come già citato, la copertura vaccinale non garantisce l’eventualità di contrarre il tetano, tant’è che The Robert Koch Institute afferma che in Germania il 66% delle persone che contraggono il tetano sono state soggette a cicli vaccinali completi. In Svizzera tale percentuale è del 50%. Elevati livelli di antitossina tetanica, come indicato nell’edizione del marzo 2003 del “New Zealand Doctor newsletter”, hanno determinato un case report con forma grave e generalizzata di tetano in un adulto 29-enne (36). Anche le conclusiioni pubblicate in “Scand J Infect Dis, 15:303-306, 1983: Overdose of Booster Tetanus Toxoid Given in Error: Clinical study” pongono ulteriori riflessioni sull’opportunità di elevati livelli anticorpali.

A livello epidemiologico alcuni dati ufficiali illustrano chiaramente il fenomeno. 
Nel periodo1998–2000, l’incidenza annuale era di 0,16 casi/milione nella popolazione complessiva, scesa nel successivo rapporto intitolato “Sorveglianza/vigilanza del tetano – Stati Uniti, 2001-2008, Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC)” a 0,10 casi/milione nella popolazion complessiva e 0,23 casi/milione tra le persone con più di 65 anni. L’incidenza tra gli Ispanici era circa il doppio rispetto a quella tra non ispanici, una differenza spiegata dal fatto che 16 casi tra gli ispanici erano consumatori di droga per via endovenosa (IDUs). Inoltre, nei casi 0,10/milione riscontrati la percentuale con esito mortale (fatalità) era pari al 13,2%. Non esistono informazioni aggiuntive sulla cura delle ferite, status di vita socio-economico in particolare degli anziani che hanno contratto la malattia pur sapendo che il diabete è presente nel 15,4% dei casi riscontrati (36, 37). 
Se si considera che negli Stati Uniti il tasso di mortalità per incidenti stradali è di 15,64/100000 o che 7 nascite/1000 causano lesioni la dimensione del fenomeno è chiara.
http://www.fars.nhtsa.dot.gov/Main/index.aspx; http://www.wrongdiagnosis.com/b/birth_injury/stats.htm.

REAZIONI AVVERSE AL VACCINO

Le reazioni avverse nella valutazione dell’attuale rapporto rischi/benefici della vaccinazione in questione e delle vaccinazioni nel loro complesso rivestono un aspetto centrale.

Mercurio (nella forma del composto organo mercuriale Thimerosal), Alluminio, Formaldeide sono solo alcune delle componenti contenute nei vaccini (da aggiungersi anche conservanti, stabilizzanti, adiuvanti, antibiotici ed eccipienti vari) i cui effetti avversi, di carattere neurotossico nonché cancerogeno, sono ampliamente e chiaramente documentati e testimoniati da vasta letteratura scientifica pubblicata su PubMed, un database che come precedentemente sottolineato ha accesso alla consultazione dei rapporti e dei sommari di MEDLINE e conservato presso la Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti (NLM) al National Institutes of Health.

Solo per citare alcuni esempi, nella ulteriore e complessiva mole di pubblicazioni disponibili: 

  • Paradiso G. et al.: ”Neuropatia multifocale demielinizzante a seguito di vaccino anti-tetano”, Medicina (B Aires), 1990, 50(1):52-54
  • Yuelian Sun, PhD; Jakob Christensen, PhD, Anders Hviid, PhD; Jiong Li, PhD; Peter Vedsted, PhD; Jørn Olsen, PhD, Mogens Vestergaard, PhD: “Rischio di convulsioni febbrili ed epilessia dopo vaccinazione con la difterite, tetano, pertosse acellulare, antipolio inattivato e Haemophilus Influenzae tipo b”, JAMA 22 Febbraio 2012
  • Walker AM: “Eventi neurologici a seguito di vaccinazione anti-difterica-tetano-pertosse”, Pediatrics, Marzo 1988; 81(3):345-349
  • Wilson J: “Complicazioni neurologiche delle vaccinazioni DPT nell'infanzia”, Arch Dis Child, Ott. 1973; 48(10): 829-830
  • Greco D: “Studio con controllo su encefalopatie associate con la vaccinazione anti-difterica e tetano in Campania, Italia”, Bull World Health Organ 1985; 63(5):919-925
  • Griffin MR: “Rischio di epilessia ed encefalopatia a seguito di vaccinazione con il vaccino difteria-tetano-pertosse”, JAMA, Marzo 1990; 263(12): 1641-1645
  • Cizewska S, Sluzewski W: “Vaccinazioni e attivita' epilettica seguita con EEG”, Neurol Neurochir Pol., Sett.- Dic. 1981, 15 (5-6): 553-557
  • Blumberg DA: “Gravi reazioni associate al vaccino difteria-tetano-pertosse: dettagliato studio di bambini con epilessia, episodi ipotonici iporesponsivi, elevati febbri e pianto continuo”, Pediatrics, Giugno 1993; 91(6): 1158-1165
  • Baraff LJ: “Neonati e bambini con convulsioni ed episodi ipotonici-iporesponsive a seguito di vaccinazione anti-difterica-tetano-pertosse”, Pediatrics, Giugno 1988; 81(6):789-794
  • Ballerini, Ricci B: “Complicazioni neurologiche delle vaccinazioni, con particolare riferimento alle sindromi epilettiche”, Riv Neurol, Luglio-Agosto 1973, 43:254-258
  • Wolf SM, Forsythe A: “Epilessia e ritardo mentale a seguito di attacchi febbrili nell'infanzia”, Acta Paediatr Scand, marzo 1989; 78(2):291-295
  • "Epilessia a seguito di vaccinazioni infantili", J. of Pediatrics, Vol 102, n.1
  • Ehrengut W: “Conseguenze delle vaccinazioni sul sistema nervoso centrale”, Lancet, 31 Maggio 1986; 1(8492): 1275-1276
  • Tomljenovic L , Shaw CA:”L'alluminio usato come adiuvante nei vaccini contribuisce alla crescente incidenza dell’autismo?”,J Inorg Biochem. Nov 2011 
  • Christopher A. Shaw, Michael S. Petrik: ”Iniezioni di idrossido di alluminio portano ad un deficit motorio e alla degenerazione dei neuroni motori”, J Inorg Biochem. Novembre 2009
  • Tomljenovic L, Shaw CA:”Vaccini all'alluminio: sono sicuri?”, Curr Med Chem. 2011
  • Dórea JG: ”Integrazione sperimentale (in vitro e in vivo) di studi sulla neurotossicità a basse dosi di Thimerosal relative ai vaccini”, Neurochem Res. Jun 2011 
  • Geier D, Geier MR: ”Disturbi dello sviluppo neurologico a seguito di vaccinazioni infantili contenenti Thimerosal: successive analisi”, Int J Toxicol. Nov-Dic 2004 
  • Olczak M, M Duszczyk, Mierzejewski P, K Meyza, Majewska MD: ”Disturbi comportamentali persistenti e alterazioni dei tassi di dopamina nel sistema cerebrale, in seguito a somministrazione precoce postnatale di Thimerosal nei topi”, Behav Brain Res. Sep. 2011

Una rapida e semplice ricerca su MedAlerts.org o inerente i dati riportati nel database VAERS (U.S. Vaccine Adverse Event Reporting System) rivela 2321 reazioni avverse per il vaccino pediatrico DT e 1154 per il vaccino adulto TD (DT) per tutti i produttori.

Inoltre, è davvero utile prendere nuovamente conoscenza nonché coscienza degli aspetti formalizzati nelle differenti MONOGRAFIE di una serie di vaccini antitetanici commercializzati, in particolare in relazione alle controindicazioni. Infatti, come affermato dalle aziende farmaceutiche produttrici, sussiste incertezza nell’individuare preventivamente quale componente del vaccino possa essere responsabile dell’insorgere di gravi e potenziali reazioni allergiche e di anche gravi intolleranze alla somministrazione dell’antitossina. Importante la valutazione delle avvertenze, degli effetti avversi nella fase post-marketing, delle precauzioni in relazione a non prevedibili reazioni avverse anche anafilattiche nella fase immediata seguente la somministrazione.

Si afferma tra le altre che una review dell’Istituto di Medicina negli Stati Uniti (IOM) ha rilevato un nesso causale tra la somministrazione della tossina tetanica e la neurite brachiale nonchè la sindrome di Guillain.Barré (39). Inoltre, per l’evidenza in relazione con casi mortali si rimanda al seguente link: http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/rr/rr4512.pdf, pagina 5.

Riportiamo di seguito i riferimenti bibliografici citati nel testo, dei quali evidenziamo alcuni aspetti rilevanti, mentre potrete consultarli nella loro completezza a vostro piacimento.

BIBLIOGRAFIA

1. http://www.frame.org.uk/dynamic_files/immuno_chapter_3.pdf

85 Capitolo III.1: Vaccino tetanico (adsorbito): test per l’assenza di tossina tetanica, tossicità specifica e reversibilità dell’anatossina
III. Vaccino tetanico (Adsorbito)
Vaccinum tetani adsorbatum e sezioni delle seguenti monografie concernenti la componente tetanica
P.111: “(…) i titoli negli umani e animali a seguito della vaccinazione sono in un range 0.001-1 IU/ml. (…). I titoli debbono solamente essere superiori a 0,01 IU/ml”.

Il livello minimo convenzionalmente accettato di antitossina umana e garante di un’immunità protettiva passiva contro il tetano nel siero viene sistematicamente indicato pari a 0,01 IU/ml anche all’interno delle pubblicazioni e bollettini dell’Organizzazione Mondiale di Sanità (OMS), nonché nei riferimenti adottati negli studi epidemiologici e scientifici sull’argomento pubblicati all’interno della prestigiosa rivista medica “The Lancet” e su PubMed, un database che ha accesso alla consultazione dei rapporti e dei sommari di MEDLINE e conservato presso la Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti (NLM) al National Institutes of Health.

2. Gava R., Serravalle E.: “Vaccinare contro il tetano? Indicazioni, non indicazioni e controindicazioni della vaccinazione” Edizioni Salus Infirmorum, Padova, 2010.

3, World Health Organization: “Global Programme for vaccines and immunization Expanded Programme on Immunization”, Module 3: Tetanus, 22 pages (Ordering code: WHO/EPI/GEN/98.13).

4, http://www.who.int/immunization_monitoring/resources/Maternal_and_neonatal_tetanus_Seminar.pdf;

H. Ropera, Jos H Vandelaerb, Fran çois L Gassec: Maternal and neonatal tetanus
Published Online by The Lancet on 12 September 2007: www.lancet.com

5. Centers for Disease Control and Prevention: "Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases"
Atkinson W, Wolfe S, Hamborsky J, editors. 12th ed. Washington DC
Public Health Foundation, 2012.

6. Centers for Disease Control and Prevention: "General recommendations on immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)"
MMWR 2006; 55(RR-15): 1-48

7. Wassilak SGF, et al.: "Tetanus toxoid"
In: Plotkin SA, Orenstein WA, (*) Offit PA, editors. Vaccines. 5th ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders; 2008. p. 805-39. (*) Dr. Paul Offit, a member of the Advisory Committee on Immunization Practice(ACIP).

8. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration: "Biological products; bacterial vaccines and toxoids; implementation of efficacy review; proposed rule"
Federal Register 1985; 50(240): 51002-117.

9. Chikhani C. G., Kumar K.: "Tetanus booster every 5 years: an unnecessary routine?"
Archives of Emergency Medicine 1998; 5: 4-11.

10. Galazka AM., "The immunological basis for immunization series. Module 3: Tetanus"
Geneva: World Health Organization; 1993.

11. Galazka AM., "The immunological basis for immunization series. Module 2: Diphtheria"
Geneva: World Health Organization; 1993

12. Tasman A., Huygen F. J. A.: "Immunization against tetanus of patients given injection of antiserum"
Bulletin of the World Health Organisation 1962; 26: 397-407

13. Scheibel I., "Uses and results of active tetanus immunisation"
Bulletin of the World Health Organisation 1955; 13: 381-394

14. Bartolozzi G., "Durata dell’immunità umorale nei confronti di comuni antigeni virali e dei rispettivi vaccini"
Medico e bambino pagine elettroniche 2008; 11(1)
http://www.medicoe-bambino.com/?id=AP0801_20-html

15. Passen E.L., Andersen B., "Clinical tetanus despite a protective level of toxin-neutralising antibody"
Journal of American Medical Association 1988; 25519: 1171-3

16. Crone NE, Reder AT., "Casi gravi di tetano in soggetti immunizzati con evidenza di elevati valori di anticorpi"
Neurology 1992;42:761-764.

Abstract: Gravi manifestazioni di tetano (grado III) si sono verificati in tre pazienti immunizzati che avevano elevati livelli serici di anticorpi anti-tetano. La malattia è stata fatale in un paziente. Un paziente era stato iper-immunizzato per produrre immunoglobulina. Due pazienti avevano ricevuto vaccinazioni un anno prima della manifestazione dell’infezione.

17. http://www.dailymedplus.com/monograph/view/setid/ce88effe-7ff2-418f-acb3-3cb5d5d2bf95
Denominazione commerciale: DIPHTHERIA AND TETANUS TOXOIDS ADSORBED
Product information as of November 2010. Printed in Canada.
Manufactured by: Sanofi Pasteur Limited, Toronto Ontario Canada.
Distributed by: Sanofi Pasteur Inc., Swiftwater PA 18370 USA

Denominazione commerciale: TOSSOIDE TETANICO e DIFTERICO ADSORBITO

Tetanus_VaccineCONTROINDICAZIONI. Una grave reazione allergica (e.g. anafilattica) a seguito di una precedente dose di anatossina tetanica adsorbita e difterica o qualsiasi altro vaccino contenente l’anatossina tetanica o difterica, o a un qualsiasi altro componente di questo vaccino è una controindicazione alla somministrazione dell’anatossina adsorbita difterica e tetanica. A causa dell’incertezza relativamente a quale componente del vaccino possa essere responsabile, nessuno dei componenti deve essere somministrato. In alternativa, tali soggetti devono essere inviati presso un allergologo nel caso vengano prese in considerazione ulteriori vaccinazioni.

FARMACOLOGIA CLINICA

“(…) Protezione contro la malattia è dovuta allo sviluppo di anticorpi neutralizzanti la tossina tetanica. Un livello di antitossina tetanica nel siero di 0,01 IU/ml, misurata con analisi di neutralizzazione, è considerata il livello minimo protettivo”.

Dati dall’Esperienza Post-marketing. Le seguenti reazioni avverse sono state spontaneamente registrate nel corso dell’utilizzo post-marketing del vaccino contenente l’anatossina Tetanica e Diifterica prodotta da “Sanofi Pasteur Limited” contenente thimerosal. Dal momento che tali reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di incerta dimensione, non è sempre possibile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al vaccino. Le seguenti reazioni avverse sono state incluse sulla base della loro gravità, frequenza di registrazione e importanza dell’associazione causale con l’anatossina tetanica e difterica adsorbita:

  • Disturbi del sistema vascolare e linfatico. Linfoadenopatia
  • Disturbi gastrointestinali. Nausea
  • Disturbi generali e manifestazioni nel sito di inoculazione. Infiammazione Ipersensitività Edema Dolore
  • Disturbi del sistema nervoso centrale. Convulsione Sonnolenza Sincope Mal di testa
  • Disturbi del tessuto cutaneo e sub cutaneo. Rash Orticaria
  • Disturbi vascolari. Pallore

18. http://www.dailymedplus.com/monograph/view/setid/de16dd6a-859b-4180-c6af-f930be14f26a
INFANRIX
Manufactured by GlaxoSmithKline Biologicals Rixensart, Belgium, US License 1617 
Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Marburg, Germany, US License 1754 
Distributed by GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709 ©2011, GlaxoSmithKline. All rights reserved. November 2011

Farmacologia clinica Infanrix Tetano: “(…) Protezione contro la malattia è dovuta allo sviluppo di anticorpi neutralizzanti la tossina tetanica. Un livello di antitossina tetanica nel siero di almeno 0,01 IU/ml, misurata con analisi di neutralizzazione, è considerata il livello minimo protettivo”.

14.1 “(…) L’efficacia della tossina tetanica utilizzata in INFANRIX è stata determinata sulla base di studi di immunogenicità. (…) Livelli di antitossina tetanica di ≥ 0.01 IU/ml sono stati ottenuti nel 100% dei sieri testati”.

Esperienza Postmarketing. In aggiunta ai rapporti degli studi clinici, rapporti volontari in tutto il mondo di reazioni avverse ricevute per INFANRIX dall’introduzione sul mercato sono elencate sotto. Tale lista include eventi gravi ed eventi che hanno una plausibile connessione causale con INFANRIX. Queste reazioni avverse sono state riportate volontariamente da una popolazione di incerta dimensione; perciò, non è sempre possibile stimare con affidabilità la loro frequenza o stabilire una relazione causale con la vaccinazione.

  • Infezioni e Infestazioni: Bronchite, cellulite, infezioni del tratto respiratorio
  • Disturbi del sistema Sanguigno e Linfatico: Linfoadenopatia, trombocitopenia
  • Disturbi del sistema immunitario: Reazione anafilattica, ipersensitività
  • Disturbi del sistema nervoso: Encefalopatia, mal di testa, ipotonia, sincope
  • Disturbi del Labirinto e dell’orecchio: Dolore all’orecchio
  • Disturbi cardiaci: Cianosi
  • Disturbi respiratori, toracici e del mediastino: Apnea, tosse
  • Disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo: Angioedema, eritema, prurito, rash, orticaria
  • Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione: Stanchezza, indurimento nel sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome della morte improvvisa infantile

19. http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/tetatox.htm
PHARMACEUTICALS
1. NOME: Tetanus antitoxin
1.1 Sostanza: Antitossina tetanica per uso umano
Review: IPCS, May 1994

2. Riassunto
2.1 Principali rischi e organi bersaglio. L’esposizione acuta all’antitossina tetanica avviene quando il prodotto è utilizzato per fornire immunità passiva temporanea. I principali rischi sono rappresentati da reazioni avverse dovuti a intolleranze, così come ipoatamia, rossore del viso, sensazione oppressiva. Organi bersaglio del vaccino tetanico sono la pelle, il sistema nervoso centrale (CNS), e il sistema cardiovascolare. Shock anafilattico può accadere, ma più raramente rispetto alla malattia da siero, ipotensione, orticaria, ed eruzioni cutanee. Reazioni avverse sono più comuni quando l’antitossina è preparata dal siero di animali.
2.2 Riassunto degli effetti clinici. Shock anafilattico e malattia da siero. (…) In casi di grave intolleranza, shock anafilattico, capogiri, ipotensione, tosse, sibili respiratori, dispepsia ed edema della glottide possono accadere.
(…)
7. Farmacologia e tossicologia

7.1.1 Tossicodinamica: Non esistono dati disponibli
7.1.2 Farmacodinamica: Non esistono dati disponibli
(…)
7.2.2 Dati rilevanti animali. Un caso di acuta insufficienza epatica in un cavallo trattato per tetano è stato attribuito all’antitossina tetanica di origine equina (Step at al., 1991)

7.3 Carcinogenicità. Non esistono dati disponibili
7.4 Teratogenicità. Studi di controllo non sono stati eseguiti su animali; in ogni caso, problemi sono stati documentati negli umani (FDA Pregnancy Category C USP DI 1990)
7.5 Mutagenicità. Non esistono dati disponibili
(…)
7.7 Principali effetti avversi. Reazioni di ipersensitività potrebbero manifestarsi dopo l’iniezione di qualsiasi siero di origine animale, ovvero malattia da siero, anafilassi, ipotensione, orticaria e shock. Malattia da siero può svilupparsi fino ad alcune settimane seguenti la somministrazione dell’antitossina tetanica ed è caratterizzata da: orticaria, malessere, linfoadenopatia, artralgia, e febbre, vomito, diarrea, broncospasmo. Ci può anche essere nefrite, miocardite, poliartrite, neurite e ureite (Reynolds, 1990; McEvoy, 1988).

Reazioni secondarie includono: eruzioni cutanee, dolore locale, parestesia e dolori articolari occasionali che possono apparire fino ad alcuni giorni dopo la somministrazione dell’antitossina tetanica.
Dolore locale o eritema locale e orticaria possono avvenire senza effetti sistemici 7-10 giorni dopo la somministrazione dell’antitossina tetanica e possono permanere per circa 2 giorni.
(…)
9.3 Decorso, prognosi, causa di morte. Reazioni avverse all’antitossina umana non sono frequenti. Esse consistono in sensibilità transitoria e infiammazione nel sito di iniezione e altre reazioni locali. Reazioni allergiche sono rare e generalmente auto limitate. L’antitossina tetanica preparata dal siero di animali possono indurre anafilassi, con ipotensione, dispnea, orticaria e shock.

9.4 Descrizione sistemica degli effetti clinici
9.4.1 Cardiovascolare. Tachicardia può essere vista in casi di intolleranza alla tossina
9.4.2 Respiratorio. Neurite può risultare da grave malattia da siero
9.4.3 Neurologico
9.4.3.1 Sistema Nervoso Centrale. Non esistono dati disponibili
9.4.3.2 Sistema nervoso periferico. Neurite può risultare da severa malattia da siero
9.4.3.3 Sistema Nervoso Autonomo. Non esistono dati disponibili
9.4.3.4 Muscolatura scheletrica e liscia. Non esistono dati disponibili
9.4.4 Gastrointestinale. Non esistono dati disponibili
9.4.5 Epatico. Non esistono dati disponibili
9.4.6 Urinario
9.4.6.1 Renale. Non esistono dati disponibili
9.4.6.2 Altro. Non esistono dati disponibili
9.4.7 Sistema endocrino e riproduttivo. Non esistono dati disponibili
(…)
9.4.9 Occhio, orecchio, naso, gola: effetti locali. Edema della glottide può accadere in caso di reazione anafilattica

9.4.10 Ematologico. Non esistono dati disponibili
9.4.11 Immunologico. Nefrite, miocardite, poliartrite, neurite e uveite possono accadere dopo malattia da siero.
(…)
9.4.13 Reazioni allergiche. Il rischio di reazioni di ipersensitività (anafilassi, malattia da siero) rimane significativo per alcune settimane a seguito della somministrazione dell’antitossina tetanica (…).

10. Gestione
10.6 Trattamento con antidoto
10.6.2 Bambini. Non c’è antidoto disponibile

11. Caso illustrativo
11.1 Caso clinico dalla letteratura. Un caso grave ed irreversibile di sordità è stato registrato a seguito della somministrazione dell’antitossina per la profilassi tetanica (Pantazoupoulos, 1966, riportato in Martindale, 1982). Un caso raro di sordità bilaterale a seguito di tetano clinico è stato riportato in un neonato di 15 giorni trattato con antitossina tetanica (gamma globuline umane) e penicillina (…) (Skevas et al., 1991).

20. http://www.dailymedplus.com/monograph/view/setid/cd98bff9-4602-4268-d68d-029a14a5513b
Boostrix
Manufactured by GlaxoSmithKline Biologicals Rixensart, Belgium, US License 1617, and Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Marburg, Germany, US License 1754 Distributed by GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709
©2011, GlaxoSmithKline. All rights reserved. November 2011

4 CONTROINDICAZIONI
4.1 Ipersensitività. Una severa reazione allergica (ad es. anafilassi) a seguito di una precedente dose di qualsiasi anatossina vaccinale tetanica, anatossina difterica, o vaccino contenente l’antigene della pertosse o qualunque componente di queso vaccino è una controindicazione alla somministrazione di BOOSTRIX [vedi Descrizione (11)]. A causa dell’incertezza relativamente a quale componente del vaccino possa essere responsabile, nessuno dei componenti dovrebbe essere somministrato. In alternativa, questi soggetti possono essere inviati presso un allergologo nel caso vaccinazione con uno qualsiasi di questi componenti sia presa in considerazione. 

5 AVVISI E PRECAUZIONI
5.1 Latex
(…) L’utilizzo di queste siringhe può causare reazioni allergiche in individui sensibili al latex.

5.2 Sindrome di Guillain-Barré e Neurite Brachiale. Se Guillain-Barré occorre entro 6 settimane dalla ricezione di un precedente vaccino contenente l’anatossina tetanica, il rischio di Guillain-Barré può essere aumentato somministrando una successiva dose di vaccino contenente l’anatossina tetanica, incluso BOOSTRIX. Una review dell’Istituto di Medicina (IOM) ha riscontrato un nesso causale tra la somministrazione dell’anatossina tetanica e sia la neurite brachiale quanto la sindrome di Guillain-Barrè. 1

5.4 Ipersensitività Tipo Arthus. Persone che hanno esperienziato una reazione di ipersensitività tipo Arthus a seguito di una precedente dose di vaccino contenente l’anatossina tetanica generalemnte hanno un elevato livello di antitossina tetanica nel siero e non dovrebbero ricevere BOOSTRIX o altri vaccini contenenti l’anatossina tetanica almeno che non siano trascorsi 10 anni dal momento dell’ultima dose di vaccino contenente l’anatossina tetanica.

5.6 Prevenzione e gestione di Reazioni Allergiche acute. Prima della somministrazione, l’operatore sanitario dovrebbe rivalutare la storia vaccinale in relazione a una possibile sensitività al vaccino e a precedenti reazioni avverse alle vaccinazioni per consentire una valutazione dei benefici e rischi. Epinefrina e altri appropriati agenti utilizzati per l controllo di immediate reazioni alleriche devono essere immediatamente disponibili nel caso dovesse intervenire una reazione anafilattica.

6.2 Esperienza Postmarketing. In aggiunta ai rapporti degli studi clinici, rapporti volontari a livello mondiale di reazione avverse al BOOSTRIX in persone di 10 o più anni dal momento dell’introduzione nel mercato sono elencate qui sotto. Tale lista include eventi gravi o eventi che hanno una connessione causale ai componenti di questo o altri vaccini o farmaci. Siccome questi eventi sono rapportati volontariamente da una popolazione di incerta dimensione, non è possibile stimare con affidabilità la loro frequenza o stabilire una connessione causale con il vaccino.

  • Disturbi del sistema vascolare e linfatico: Linfoadenite, linfoadenopatia
  • Disturbi cardiaci: Miocardite
  • Disturbi sistemici e condizioni nel sito di inoculazione: gonfiore estensivo dell’arto iniettato, indurimento del sito di iniezione, infiammazione nel sito di iniezione, massa nel sito di iniezione, prurito nel sito di iniezione, nodulo nel sito di iniezione, calore nel sito di iniezione, reazione locale
  • Disturbi muscolo-scheletrici e del tessuto connettivo: Artralgia, dolori della colonna, mialgia
  • Disturbi del sistema nervoso: Convulsioni, encefalite, paresi facciale, parestesia
  • Disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo: Esantema, porpora Henoch-Schonlein, rash, orticaria

12.1 Meccanismo d’azione. Tetano: “(…) Protezione contro la malattia è dovuta allo sviluppo di anticorpi neutralizzanti la tossina tetanica. Un livello di antitossina tetanica nel siero di almeno 0,01 IU/ml, misurata con analisi di neutralizzazione, è considerata il livello minimo protettivo”.

13.1 BOOSTRIX NON è stato valutato per potenziale cancerogeno e mutageno, o per compromissione della fertilità.

21. http://www.dailymedplus.com/monograph/view/setid/a41b7601-34f2-4a88-a406-f53011fb7de1
ADACEL Adacel®, Tossoide Tetanica
Product Information as of January 2009. Printed in USA.
Manufactured by: Sanofi Pasteur Limited Toronto Ontario Canada
Distributed by: Sanofi Pasteur Inc. Swiftwater PA 18370 USA R5-0109 USA 5751

“Test sierologici indicano che un’immunità naturale acquisita alla tossina tetanica non esiste negli Stati Uniti. Così, è necessaria un’universale immunizzazione primaria per proteggere tutte le categorie d’età, con conseguente amnteniumento di adeguati livelli d’antitossina attraverso richiami appropriati nel tempo”.

Un livello di antitossina nel siero di ≥ 0.1 IU/mL è considerato protettivo, sebbene un livello di almeno 0,01 IU/ml, misurato con analisi di neutralizzazione, è considerato il livello minimo protettivo”.

CONTROINDICAZIONI

Una severa reazione allergica (ad es. anafilassi) a seguito di una precedente dose di qualsiasi anatossina vaccinale tetanica, anatossina difterica, o vaccino contenente l’antigene della pertosse o a qualunque componente di questo vaccino è una controindicazione alla somministrazione del vaccino Adacel. A causa dell’incertezza relativamente a quale componente del vaccino possa essere responsabile, nessuno dei componenti dovrebbe essere somministrato. In alternativa, questi soggetti possono essere inviati presso un allergologo nel caso vaccinazione con uno qualsiasi di questi componenti sia presa in considerazione.

AVVISI: Persone che hanno sperimentato una reazione di ipersensibilità tipo Arthus (ad es. gravi locali reazioni associate a sintomi sistemici) a seguito di una precedente dose di anatossina tetanica in genere hanno elevati livelli di antitossina tetanica nel siero e non dovrebbero ricevere dosi vaccinali d’emergenza contenenti l’anatossina tetanica più frequentemente che ogni 10 anni, anche se la ferita non è né pulita né secondaria.
Se la sindrome di Guillain Barré è intervenuta entro 6 settimane dalla ricezione di un precedente vaccino contenente l’anatossina tetanica, la decisione di somministrare il vaccino Adacel o qualsiasi altro vaccino contenente l’anatossina tetanica dovrebbe essere basata su un’attenta valutazione dei potenziali benefici e dei possibili rischi.

Carcinogenesi, Mutagenesi, Compromissione della Fertilità. Nessuno studio è stato effettuato con in vaccino Adacel  per valutare il potenziale cancerogeno, mutageno, o la compromissione della fertilità.

Rapporti post-marketing. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate spontaneamente nella fase di utilizzo post-marketing di Adacel negli Stati Uniti e in altre nazioni. Siccome tali reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di incerta dimensione, non è sempre possibile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al vaccino. Le seguenti reazioni avverse sono state incluse sulla base della loro gravità, frequenza di registrazione e importanza dell’associazione causale con il vaccino Adacel.

  • Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: reazioni estese nel sito di iniezione (> 50 mm), gonfiore estensivo dell’arto dal sito di iniezione oltre una o entrambe le articolazioni. Ecchimosi nel sito di iniezione, ascesso sterile.
  • Disturbi del sistema nervoso: parestesie, ipoestesie, sindrome di Guillain-Barré, paresi facciale, convulsioni, sincope, mielite
  • Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattica, reazione di ipersensitività (angioedema, edema, rash, ipotensione)
  • Disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo: Prurito, orticaria
  • Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: miosite, spasmo muscolare
  • Disturbi cardiaci: miocardite

200369716-001Eventi avversi aggiuntivi. Eventi avversi aggiuntivi, inclusi in questa sezione, sono stati riportati in relazione alla somministrazione dei vaccini contenenti l’anatossina difterica, tetanica e/o l’antigene per la pertosse.
Reazione di ipersensibilità tipo Arthus, caratterizzate da severe reazioni locali (in genere inizianti 2-8 ore dopo l’iniezione) possono seguire la somministrazione dell’anatossina tetanica. Simili reazioni possono essere associate ad elevati livelli di antitossina circolante in persone che hanno avuto troppo frequenti iniezioni di anatossina tetanica.
Noduli persistenti nel sito di iniezione sono stati riportati a seguito dell’utilizzo di prodotto adsorbimento.
Certe condizioni neurologiche sono state riportate in temporanea associazione con alcuni vaccini contenenti l’anatossina tetanica o vaccini contenenti l’anatossina tetanica e difterica. Una revisione dell’Istituto di Medicina (IOM) ha concluso che le prove favoriscono l’accettazione di una relazione causale tra l’anatossina tetanica e sia la neurite brachiale che la sindrome di Guillain-Barré. Altre condizioni neurologiche riportate includono: malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, mononeuropatie periferiche, e mononeuropatie craniali. L’IOM ha concluso che le prove sono inadeguate per accettare o respingere un nesso causale tra queste patologie e vaccini contenenti l’anatossina tetanica e/o difterica.

22. http://www.who.int/immunization_monitoring/resources/Maternal_and_neonatal_tetanus_Seminar.pdf
Tetano materno e neonatale
Martha H Ropera, Jos H Vandelaerb, Fran çois L Gassec, Published Online by The Lancet on 12 September 2007:www.lancet.com, 
a. M.H. Roper : Weybridge, VT, USA
b. J.H Vandelaer:  WHO Expanded Programme on Immunization, Department of Immunization, Vaccines, and Biologicals, Geneva, Switzerland; and UNICEF, Health Section, Programme Division, New York, NY, USA
c. F L Gasse : UNICEF, Health Section, Programme Division, New York, NY, USA

La diagnosi di tetano viene determinata su base prettamente clinica. Colture del tetano nelle ferite dei pazienti frequentemente non rilevano la crescita del C tetani; inoltre, occasionalmente l’organismo cresce nelle colture di pazienti senza tetano. (…) Il livello minimo di concentrazione di anticorpi tetanici conferente protezione contro la malattia o la morte negli esseri umani non è mai stata determinata chiaramente (74). La concentrazione di anticorpi tetanici nel range convenzionalmente accettato come protettivo (maggiore di 0,01 IU/ml nelle neutralizzazione in vivo (…) non escludono la diagnosi; molti casi di tetano, alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti i cui titoli anticorpali erano decisamente superiori alla soglia protettiva. 75-79

74. Balmer P, Borrow R, Roper MH. The immunological basis for immunization series, Module 3: Tetanus. 2007. Update: World Health Organization, Geneva, 2007.
75. Maselle SY, Matre R, Mbise R, Hofstad T. Neonatal tetanus despite protective serum antitoxin concentration. FEMS Microbiol Immunol 1991; 3: 171–75.
76. de Moraes-Pinto MI, Oruamabo RS, Igbagiri FP, et al. Neonatal tetanus despite immunization and protective antitoxin antibody. J Infect Dis 1995; 171: 1076–77.
77. Crone NE, Reder AT. Severe tetanus in immunized patients with high anti-tetanus titers. Neurology 1992; 42:761–64.
78. Pryor T, Onarecker C, Coniglione T. Elevated antitoxin titers in a man with generalized tetanus. J Fam Pract, 1997; 44: 299–303.
79. Abrahamian FM, Pollack CV Jr., LoVecchio F, Nanda R, Carlson RW. Fatal tetanus in a drug abuser with “protective” antitetanus antibodies. J Emerg Med 2000; 18: 189–93.

23. http://whqlibdoc.who.int/bulletin/1965/Vol32/Vol32-No5/bulletin_1965_32(5)_683-697.pdf
Bull. Org. mond. Santé Bull. Wld Hlth Org. 1965, 32, 683-697
Vaccinazione contro il tetano neonatale in Nuova Guinea 
R. MacLENNAN (1), F.D.SCHOFIELD (1), MARGARET PITTMAN (2), M.CAROLYN HARDEGREE (3), & MICHAEL F.BARILE (3)

1. Division of Medical Research, Department of Public Health, Port Moresby, Territory of Papua and New Guinea
2. Chief, Laboratory of Bacterial Products, Division of Biologics Standards, National Institutes of Health, Public Health Service, US Department of Health, Education and Welfare, Bethesda, Md., USA
3. Laboratory of Bacterial Products, Division of Biologics Standards, National Institutes of Health, Public Health Service, US Department of Health, Education and Welfare, Bethesda, Md., USA

Sulla base di prove indirette il livello di sicurezza di antitossina umana protettivo contro il tetano è stato individuato pari a 0,01 UI/ml”.

24. http://www.apjtcm.com/zz/20124/18.pdf
Asian Pacific Journal of Tropical Disease (2012) 335-336, journal homepage: www.elsevier.com/locate/apjtd
Tetano in un bambino non vaccinato: un caso clinico 
Zahra Bayat Jozani1, Seyed Ahmad Seyed Alinaghi1, Somayeh Agha Mollaie1, Alireza Solaymani1, 2*

1. Iranian Research Center for HIV/AIDS (IRCHA), Tehran University of Medical Sciences
2. Department of Infectious Disease and Tropical Medicine, Tehran University of Medical Sciences

“Possiamo diagnosticare il tetano esclusivamente su basi cliniche. Non esistono test di laboratorio che possano diagnosticare o escludere il tetano. Un livello anticorpale protettivo di antitossina nel siero, comunemente accettato pari a 0,01 UI/ml (in vivo) o 0,15 UI/ml in vitro, rende la diagnosi di tetano estremamente improbabile ma non impossibile.” (3)

3. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. Atkinson W, Wolfe S, Hamborsky J, editors. 12th ed. Washington DC: Public Health Foundation, 2012.

25. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(97)80123-7/fulltext
The Lancet, Volume 349, Issue 9051, Page 573, 22 February 1997, doi:10.1016/S0140-6736 (97) 80123-7
http://www.thelancet.com/popup?fileName=cite-using-doi
Tossina tetanica per gli adulti, R Sehgal, Department of Microbiology, BP Koirala Institute of Health Sciences, Dharan, Nepal.

Generalmente, anche concentrazioni inferiori di anticorpi sono considerate protettive (0.01 IU/ml), ma il tetano è stato riportato in pazienti con titoli corrispondenti a 0.16 IU/ml. (…) L’immunità naturale è piuttosto comune nei paesi in via di sviluppo ove una tale esposizione può determinare l’effetto occorrente di immunizzazione anche in assenza del vaccino

Bibliografia:

  • Passen EL, Andersen BR. Clinical tetanus despite a protective level of toxin neutralizing antibody. JAMA 1986; 255: 1171-1173. PubMed
  • Dastur FD, Awatramani VP, Dixit SK, et al. Response to single dose of tetanus vaccine in subjects with naturally-acquired tetanus antitoxin. Lancet 1981; 11: 219. PubMed

26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2679573?dopt=abstractplus
Am J Emerg Med. 1989 Nov;7(6):563-6.
Immunità tetanica in pazienti di pronto soccorso
Stair TO, Lippe MA, Russell H, Feeley JC.
Fonte: Georgetown University Hospital, Washington, DC.

Abstract: Dati demografici e campioni sanguigni sono stati raccolti da 278 pazienti visti all’interno di due reparti d’emergenza del Distretto di Columbia, e l’antitossina tetanica sono stati presso i Centri per il controllo della malattia. 27 pazienti (10%) avevano titoli anticorpali al di sotto del livello di 0,01 IU/ml considerato protettivo (…).
PMID: 2679573 [PubMed – indexed for MEDLINE]

27. http://www.researchgate.net/publication/222118845_Antibody_response_to_accelerated_immunisation_with_diphtheria_tetanus_pertussis_vaccine
Risposta anticorpale a vaccinazione accellerata tramite vaccino per difterite, tetano, pertosse
M.E.B. Ramsay, N.T. Begg, M. Rao, K. Redhead, A-M. Attwell
Immunisation Division, PHLS Communicable Disease Surveillance Centre, London, United Kingdon; North East Essex Health Authority, Colchester, Essex, United Kingdom; National Institute for Biological Standards and Control, Potters Bar, Hertfordshire, UK
The Lancet DOI:10.1016/0140-6736(93)92298-8

ABSTRACT. (…) In quel momento (ndr: 12 mesi dopo la terza dose) tutti i bambini presentavano concentrazioni di anticorpi tetanici superiore ai livelli protettivi (0.01 IU/ml). L’adozione di uno programmazione vaccinale accelerata contro difteria, tetano e pertosse è improbabile possa portare ad una crescita nella proporzione di bambini non protetti contro queste malattie prima del richiamo prescolare.

28. http://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/26472/1/0000007.pdf
The Lancet, December 5, 1987, p.1326
Department of Infectious Diseases, Seacroft Hospital, Leeds S. P. CONWAY
University Department of Paediatrics’and Child Health, General Infirmary at Leeds, Leeds LS2 9NS
J. R. JAMES, R. W. SMITHELLS
National Institute for Biological Standards and Control, Potters Bar, Hertfordshire
M. MELVILLE-SMITH, D. MAGRATH
Vaccinazione dei bambini prematuri

Non esistono linee guida precise per la vaccinazione di neonati prematuri contro difterite, tetano e pertosse, Le pratiche variano dalla non correzione alla piena correzione e sono largamente prive di qualsiasi supporto scientifico. Riportiamo i risultati preliminari di uno studio per attestare la risposta di neonati pretermine alla programmazione vaccinale. Tutti hanno raggiunto livelli anticorpali (maggiori di 0-01 IU/ml) per difterite e tetano.”

29. Fortschr Med. 1979 Jun 21;97(23):1063-4.
Anticorpi tetanici in preparati gamma globuline convenzionali
Frühwein N.

Abstract. “Differenti campioni di uno dei più comuni polivalenti preparati di immunoglobuline nella repubblica federale di Germania contengono antitossina tetanica con un titolo medio di 40 I.E. Hml. (…) Antitossina tetanica/ml siero (livello minimo protettivo = 0,01 I.E./ml)”.
PMID: 88401 [PubMed – indexed for MEDLINE]

30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC261948/pdf/iai00115-0275.pdf 
INFECTION AND IMMUNITY, Apr. 1985, p. 267-268 Vol. 48, No. 1
0019-9567/85/040267-02$02.00/0 Copyright © 1985, American Society for Microbiology
Immunità naturale acquisita alla tossina tetanica in una comunità isolata 
HAIM MATZKINt* AND SHARON REGEV
Ramo di Epidemiologia, Corpo Sanitario, Difesa Israeliana, Israele
Ricevuto 23 Agosto 1984/Accettato 11 Gennaio 1985

Ricercatori hanno trovato che la comunità ha mostrato un’immunità naturale al tetano dovuta al contatto con il Clostridium tetani. Sebbene solo il 30% evidenziava più del titolo protettivo riconosciuto di 0.01 IU/ml (7), la percentuale di coloro considerati protetti era dipendente dall’età, aumentando in modo sostanziale dal 10% della prima decade sino ad una media del 29% nel gruppo 11-60 anni al 63% nel gruppo oltre i 60 anni d’età. L’immunità naturale al tetano è ottenuta, come in molte altre malattie, attraverso adeguata, ripetuta, e prolungata stimolazione antigenica che sensibilizza il sistema immunitario. Le opportunità per raggiungere l’immunità aumenta conl’età, e cio è ben evidenziato dai nostri dati.”

7. McComb, J. A. 1964. Prophylactic dose of homologous tetanus antitoxin. N. Engl. J. Med. 270:175-178.

31. http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC1342685/pdf/jaccidem00012-0032.pdf 
J Accid Emerg Med 1996;13:184-185
Vaccinazione tetanica nella popolazione anziana
Priscilla M Reid, David Brown, Nicholas Coni, Anshul Sama, M Waters

“(…) Risultati: non vi è una chiara linea distintiva tra quale sia e quale non un livello anticorpale protettivo ma chiaramente più elevato il livello di anticorpi maggiore il grado di protezione. E’ usuale considerare titoli di 0-01 IU/ml come la concentrazione protettiva minima (4).”

4 Martin RR. Clostridium tetani (tetanus). In: Mandall GL, Douglas RG, Bennett JE, eds. Principles and practice of infectious disease

32. http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-879X2007001200012
Braz J Med Biol Res, December 2007, Volume 40(12) 1681 -1687
Prevalenza di anticorpi difterici e tetanici e circolazione del Corynebacterium diphtheriae in San Paolo, Brasile 
K.G. Divino-Goes1, M.I. de Moraes-Pinto1, M.I.S. Dinelli1, S.T. Casagrande2†, T.C.S. Bonetti1, P.R. Andrade3 and L.Y. Weckx1
1. Disciplina de Infectologia Pediátrica, Departamento de Pediatria, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil 
2. Instituto Adolfo Lutz, São Paulo, SP, Brasil 
3. Centro Assistencial Cruz de Malta, São Paulo, SP, Brasil

“(…) I pazienti sono stati classificati in accordo con i criteri di  accettati internazionalmente (4, 5). Individui con concentrazioni anticorpali difterici e tetanici inferiori a 0.01 IU/mL sono stati considerati senza protezione e individui con livelli pari o maggiori di 0,1 IU/mL sono stati considerati completamente protetti. Coloro con anticorpi pari o maggiori a 0.01 IU/mL e minori di 0,1 IU/mL sono stati classificati in possesso di un’immunità di base, che protegge la maggior parte dei soggetti contro la malattia (…).”

5. Galazka AM. The immunological basis for immunization series. Module 3: Tetanus. Geneva: World Health Organization; 1993

33. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6114281?dopt=AbstractPlus
Lancet. 1981 Aug 1;2(8240):219-22.
Risposta ad una singola dose di vaccino tetanico in soggetti con antitossina tetanica naturalmente acquisita
Dastur FD, Awatramani VP, Dixit SK, D'Sa JA, Cooverji ND, Anand MP.

Abstract. Test tra 410 Indiani non immunizzati artificialmente contro il tetano hanno evidenziato che l’80% ha antitossina misurabile. (…) L’immunità naturale acquisita negli Indiani è probabilmente il risultato di una contaminazione cronica ad opera del clostridio dell’intestino tenue, Tale contaminazione può indurre immunotolleranza nell’intestino e a livello sistemico e può essere il motivo alla base delle risposte insufficienti alla vaccinazione in tutti i soggetti eccetto nei bambini
PMID: 6114281 [PubMed – indexed for MEDLINE]

34. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1092755?dopt=AbstractPlus
J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol. 1975;19(1):126-34.
Nuovi concetti nella vaccinazione tetanica: immunità naturale acquisita
Veronesi R, Cecin H, Corrêa A, Tavares J, Moraes C, Bertoldo OJ.

Abstract. (…) L’esistenza di un’immunità naturale acquisita è stata indiscutibilmente dimostrata dalla presenza di livelli protettivi di antitossina tetanica nel sangue della maggioranza dei 59 soggetti monitorati considerando che nessuno di essi aveva mai ricevuto alcuna anatossina tetanica e la maggior parte di essi mai aveva ricevuto una singola iniezione di qualsiasi farmaco.
PMID: 1092755 [PubMed – indexed for MEDLINE]

35. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/tetanus.pdf
Efficacy of the toxoid has NEVER BEEN STUDIED in a vaccine trial

L’efficacia clinica virtuale di quasi il 100% della somministrazione di tossoide tetanico si può dedurre dai livelli protettivi di antitossina; casi di tetano che si verificano in persone completamente immunizzate, la cui ultima dose è stata negli ultimi 10 anni, sono estremamente rari. (…) Non ci sono dati di laboratorio caratteristici di tetano. La diagnosi è quindi del tutto clinica e non dipende al momento da una conferma batteriologica".

36. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9071251
Pryor T, Onarecker C, Coniglione T.
Elevated Antitoxin Titers in a Man with Generalized Tetanus
Journal of Family Practice, Volume 44, No. 3, March, 1997, pp. 299 – 303.

37. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011 Apr 1;60(12): 365-9.
Tetanus surveillance United States, 2001—2008
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). PMID: 21451446 [PubMed – in process]

38. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ss5203a1.htm
Tetanus Surveillance — United States, 1998–2000
F. Brian Pascual, M.P.H. 
Emily L. McGinley, M.P.H. 
Lynn R. Zanardi, M.D. 
Margaret M. Cortese, M.D. 
Trudy V. Murphy, M.D. 
Epidemiology and Surveillance Division 
National Immunization Program

Abstract. Problema/Condizione: Il tetano è una infezione grave, spesso fatale. L'incidenza di casi segnalati negli Stati Uniti è diminuita costantemente dopo l'introduzione dei vaccini con tossoide tetanico negli anni 1940.
Periodo di sorveglianza: 1998 – 2000.

Descrizione del sistema di reporting: i casi di diagnosi medica di tetano sono stati segnalati al sistema nazionale CDC nell’ambito dell’obbligo di notifica della sorveglianza sanitaria delle malattie. Informazioni supplementari cliniche ed epidemiologiche sono state fornite dagli Stati.

Risultati ed Interpretzioni: Nel corso del periodo 1998 – 2000, sono stati segnalati ogni anno una media di 43 casi di tetano, l'incidenza media annua è stata pari a 0,16 casi/milione di abitanti. La più alta incidenza media annua di tetano riportata è stato tra le persone di età > 60 anni (0,35 casi/milione di abitanti), le persone di etnia ispanica (0,37 casi/milione di abitanti). Negli adulti più anziani con diabete l’incidenza è stata di 0.70 casi/milione di abitanti. Il quindici per cento dei casi si sono verificati in persone che facevano uso di droghe mediante iniezioni. Il rapporto di mortalità è stato del 18% tra i 113 pazienti con esito noto, il 75% dei morti sono stati annoverati tra i pazienti di età > 60 anni. Non si sono verificati decessi tra coloro che sono stati oggetto di richiamo con la vaccinazione antitetanica. Il settanta per cento dei 129 casi, dei quali sono disponibili le informazioni relative all’incidente, hanno riportato ferite importanti; di questi solo il 37% ha chiesto assistenza medica, e solo il 63% di quelli ammissibili hanno ricevuto dopo la ferita la profilassi antitetano con tossina tetanica.

Interpretazione: La maggior parte dei casi di tetano si è verificato tra le persone non adeguatamente vaccinate o con una storia di vaccinazione sconosciuta e che hanno subito una lesione importante. Gli adulti di età > 60 anni erano a più alto rischio di tetano, come pure di morte correlata a tetano.

Azioni di salute pubblica: Il tetano è prevenibile attraverso la vaccinazione di routine (ad esempio, ciclo primario e richiami decennali) e attraverso una gestione corretta nel caso di infezione. (…). Gli sforzi degli operatori sanitari sono orientati garantire la vaccinazione delle persone con vaccinazione ritardata o incompleta, con particolare attenzione agli anziani e alle persone con condizioni ad alto rischio.

39. Institute of Medicine; Stratton KR, Howe CJ, Johnston RB, eds.
Adverse events associated with childhood vaccines: evidence bearing on causality
Washington, DC: National Academy Press, 1994.