Vaccinovigilanza

Il 23 giugno 2015, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del decreto Ministeriale del 30 aprile 2015, l'Italia ha recepito le direttive europee sulla farmacovigilanza: Direttive 2010/84/EU e 2012/26/UE.
La normativa italiana sulla farmacovigilanza attualmente in vigore fa riferimento all''adozione del Regolamento UE 1235/2010 (02 luglio 2012), al Regolamento di esecuzione UE 520/2012 (10 luglio 2012) e alle due Direttive menzionate.

Come si può leggere nel testo del decreto all'art. 14

"Il sistema nazionale di farmacovigilanza  e'  gestito  dall'AIFA
per lo svolgimento  delle  funzioni  di  farmacovigilanza  a  livello
nazionale e per la partecipazione alle attivita' di  farmacovigilanza
dell'Unione europea. Il  sistema  nazionale  di  farmacovigilanza  e'
utilizzato per raccogliere informazioni sui rischi dei medicinali  in
relazione alla  salute  dei  pazienti  o  alla  salute  pubblica.  Le
informazioni si riferiscono  in  particolare  alle  reazioni  avverse
nell'uomo (...)".

L’AIFA è l’autorità competente in Italia per il monitoraggio della sicurezza dei vaccini (e in generale, di tutti i prodotti medicinali autorizzati) durante l’intero ciclo vitale di ogni singolo prodotto (vaccino - vigilanza). Tale attività si basa essenzialmente sull’analisi delle segnalazioni di sospette reazioni avverse, raccolte tramite la Rete Nazionale di Farmacovigilanza.

Tra i compiti di AIFA (v. art. 15) vi è quello di adottare, "coadiuvata dalle regioni, tutte le misure adeguate per incoraggiare pazienti, medici, farmacisti ed altri operatori sanitari a segnalare sospette reazioni avverse alle autorità competenti  sul territorio nazionale".

La sorveglianza post-marketing raccoglie, quindi, le segnalazioni delle reazioni avverse alla somministrazione di farmaci e vaccini; quando gli eventi di sospette reazioni avverse vengono segnalati spontaneamente, si parla più propriamente di farmacovigilanza passiva; al contrario, se gli eventi vengono indagati attivamente si è in presenza di farmacovigilanza attiva.

Va evidenziato che un altro importante compito affidato dalla legge ad AIFA consiste nel promuovere e coordinare, anche in collaborazione con  l'Istituto superiore di sanità, studi e ricerche di  farmacovigilanza attiva, nonché provvedere, avvalendosi della Commissione tecnico scientifica  e in collaborazione con il Consiglio  superiore di sanità, a predisporre e a trasmettere al Ministero della salute, per il seguito di competenza, la relazione annuale al Parlamento sulla farmacovigilanza. 

Rapporto vaccini dall'anno 2014 all'anno 2018

• Rapporto Vaccini 2018 pubblicato da AIFA il 30/07/2019
• Rapporto Vaccini 2017 pubblicato da AIFA il 09/07/2018
• Rapporto Vaccini 2016 pubblicato da AIFA il 22/12/2017
• Rapporto vaccini 2014-2015 pubblicato da AIFA il 05/06/2017

Dalla lettura di tali rapporti si può constatare un’enorme differenza di segnalazioni fra le diverse regioni italiane; questa difformità spinge a ritenere che i dati siano sottostimati e pertanto inaffidabili.

Non è chiaro, inoltre, quante segnalazioni provengano da progetti di farmacovigilanza attiva e soprattutto quali e quanti studi siano stati effettuati in questi ultimi anni.
La presenza di questi progetti può portare ad un aumento significativo del numero di segnalazioni raccolte dalla Rete Nazionale di Farmacovigilanza.

Questo fatto trova ampio riscontro nello studio di Farmacovigilanza attiva condotto in Puglia su un solo vaccino, l’anti MPVR (morbillo, parotite, varicella, rosolia).

In Puglia sono stati reclutati 1.672 bambini, tutti seguiti per un anno. I risultati mostrano che le segnalazioni degli eventi avversi gravi correlati alla vaccinazione hanno avuto un’incidenza del 40,69 su mille (significa 4 su cento! E non 1 su 1.000.000 come viene ampiamente affermato). È spiegato, poi, che circa tre quarti di queste segnalazioni è DOVUTA alla vaccinazione.
Il risultato è stato paragonato all’incidenza osservata con farmacovigilanza passiva (stesso vaccino e stesso periodo di tempo) pari allo 0,12 su mille (un caso ogni 12.000). Di queste segnalazioni circa un terzo è dovuto alla vaccinazione. La differenza è enorme: i casi gravi raccolti con lo studio superano di 339 volte le segnalazioni ricevute spontaneamente.
Stupisce che non siano stati gli autori dello studio a rivelare queste conclusioni. E stupisce che il Ministero, le agenzie del farmaco, l’ISS e tutte le Aziende Sanitarie territorialmente competenti sul territorio non ne tengano conto. Questi risultati, infatti, ci portano a ritenere che se la sorveglianza fosse sistematicamente affidata a studi “attivi”, il quadro delle segnalazioni di reazione avversa potrebbe essere davvero allarmante.
 

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Approfondimento:

tratto da: Senato della Repubblica, Audizione Informale, Associazione COMILVA Onlus, COMMISSIONE IGIENE E SANITA’, DDL 770 E CONNESSO (Disposizioni in materia di prevenzione vaccinale), Relatrice: sen. CASTELLONE; Roma, 20 novembre 2018, Relazione del Presidente Associazione COMILVA Onlus, Claudio SIMION
https://www.senato.it/application/xmanager/projects/leg18/attachments/documento_evento_procedura_commissione/files/000/000/771/SIMION_1.pdf

CONSIDERAZIONI SUI RAPPORTI AIFA A TUTTO IL 2013 

Per il 2013 osserviamo che:  

• Esiste una forte variabilità regionale, con il tasso di segnalazione del Nord (29,9 per 100.000 dosi) triplo rispetto a quello del Centro e del Sud (rispettivamente 9,9 e 7,4 per 100.000 dosi). Un terzo delle segnalazioni è rappresentato da una sola regione (Veneto) con un tasso di segnalazione di 75,7 per 100.000 dosi; 
• Oltre metà delle segnalazioni sono pervenute da operatori sanitari dei distretti o dei centri vaccinali inclusi nella categoria “altro” o dagli specialisti. Rispetto al 2012 sono diminuite le segnalazioni provenienti da farmacisti, pediatri di libera scelta e medici di medicina generale, mentre sono aumentate quelle degli infermieri e dei pazienti. 

• In relazione all’età, circa il 78% delle segnalazioni (2.915) ha riguardato i bambini fino a 11 anni, il 5% gli adolescenti (177), l’11% gli adulti (406) e il 6% i soggetti ultrasessantacinquenni (229). Rispetto al 2012, si è osservato un forte aumento della segnalazione nella fascia di età da 1 mese ai 2 anni (dal 34% al 63%). 

• Con riferimento alle definizioni di gravità previste dalla normativa vigente, l’84% delle segnalazioni di reazioni avverse insorte nel 2013 riportava reazioni non gravi, mentre quelle gravi hanno rappresentato il 12% e in una quota pari al 4% la gravità non è stata definita. Questo valore risulta aumentato rispetto all’anno precedente nel quale i casi di gravità non definita rappresentavano solo l’1% e costituisce un motivo di preoccupazione in quanto la distinzione tra grave e non grave ha una rilevanza sotto molti aspetti: in primo luogo per le valutazioni sul caso specifico e per eventuali impatti sulla sicurezza. In secondo luogo, la gravità ha rilevanza in termini regolatori e di tempistica di trasmissione delle segnalazioni al data base europeo EUDRAVIGILANCE. Va considerato infine che non riuscire a classificare la gravità del caso può essere una conseguenza diretta di una carenza qualitativa importante della segnalazione stessa.


Un dato interessante è rappresentato dalla distribuzione delle segnalazioni di eventi avversi per regione: infatti, come per le coperture vaccinali anche i tassi di segnalazione delle reazioni avverse rappresentano un quadro del tutto disomogeneo, senza una particolare connotazione geografica (se non nei dati macro regionali) ma con una forbice notevole che spazia dallo 0 del Molise al 75,7 per 100.000 dosi del Veneto. 
Su un totale di reazioni avverse registrate di 3.727, potremo estrapolare un numero più realistico (semplicemente rendendo omogeneo il tasso di segnalazione al livello del Veneto) pari a 15.713 segnalazioni (circa 4 volte il notificato). 
Abbiamo rilevato che il rapporto ci indica “non grave” l’84% delle reazioni, gravi 12%, non definite 4%. In base a questa informazioni le reazioni gravi sono state quindi 3.727 x 0.12 = 447 ma - potenzialmente - potrebbero essere state invece 15.713 x 0.12 = 1886. 

È interessante osservare anche la provenienza delle segnalazioni: 


• Considerando che la prevalenza delle segnalazioni riguarda i bambini fino agli 11 anni, appare evidente come la categoria dei pediatri non sia ad oggi sufficientemente preparata o sensibile per gestire questo fenomeno all’origine (in tutto i pediatri hanno segnalato il 5,3% di 3.682 segnalazioni, ovvero 195 in tutto, a fronte di 447 segnalazioni di reazioni avverse gravi ...). 

• Solo il vaccino esavalente (DTP, IPV, HBV, Hib) somministrato a partire dai due-tre mesi e che contiene i vaccini cosiddetti “obbligatori” DT-IPV-HBV, ovvero Difterite-Tetano-Polio-Epatite B, ha raccolto 1.343 segnalazioni con un tasso pari a 90 su 100.000 dosi somministrate. Le reazioni gravi in questo caso sono state il 10.5% (141): in tutti questi casi il vaccino esavalente è stato somministrato contemporaneamente ad altri vaccini (es. pneumococco, PCV).


Questo rapporto è molto dettagliato nella descrizione delle reazioni avverse per tipologia di vaccino: riportiamo solo a titolo di esempio e per la rilevanza che ha con la popolazione della prima infanzia la distribuzione delle segnalazioni per classe sistemico organica (SOC) del vaccino esavalente. 
Di notevole rilevanza i disturbi psichiatrici (23.3%) e le patologie del sistema nervoso (16.8%) che insieme costituiscono la considerevole cifra di 539 casi (40.1%). 


CONSIDERAZIONI SUI RAPPORTI OSMED 2014-2015 


Annualmente è pubblicato, sempre a cura dell’AIFA, il Rapporto OSMED, che illustra il consumo dei farmaci in Italia e che dedica una piccola parte anche alle reazioni avverse a farmaci e vaccini. Abbiamo dovuto rifarci quindi a questi documenti per cercare di ricostruire almeno il periodo 2014/2015 prima delle nuove pubblicazioni di giugno 2017. Purtroppo, nei rapporti OSMED 2014 e 2015 le reazioni avverse gravi causate da vaccinazione sono state accorpate a quelli dei farmaci; riguardo l’anno 2014 mancano anche i dati relativi alla distribuzione delle segnalazioni per fasce d’età. Per quanto riguarda i rapporti OSMED 2014-2015, si osserva: 

• le variazioni sull’incremento delle segnalazioni di reazione avversa (ad es. dal 2014 al 2015, +129%) sono attribuite principalmente all’attivazione di specifici progetti di farmacovigilanza attiva; 

• Per quanto riguarda la fascia di età “critica” da un mese ai due anni si è passati da 2.341 (nel 2013, dato 2014 non disponibile) a 6.273 segnalazioni nel 2015 (quasi l’80% del totale), quindi con un incremento del 168% (2.68 volte); 

• È interessante a questo proposito raccogliere i dati relativi alle fasce di età dal 2009 al 2015: quello che balza particolarmente all’occhio è l’incremento delle segnalazioni per la fascia d’età sotto i due anni a partire dal 2011 (7.26 volte, +626%), mentre, in generale, a partire 2001 (1000 segnalazioni) l’aumento è stato di 7.9 volte (+690%); 

• Nel 2015, il 32% delle segnalazioni sono state definite gravi.

CONSIDERAZIONI SUL RAPPORTO AIFA 2016 PER GLI ANNI 2014-2015 


Nel Rapporto AIFA 2016 si dichiara che: 


• è importante riconoscere l’associazione temporale con la somministrazione di un dato vaccino, ma non è necessario dimostrare una relazione causale tra l'immunizzazione e l'evento verificatosi. Pertanto, la segnalazione non implica né stabilisce in sé alcuna causalità tra vaccino ed evento (...); 

• Quanto più elevato è il numero delle segnalazioni di sospetto AEFI, tanto maggiore è la probabilità di riuscire a osservare un evento avverso realmente causato da un vaccino (...);

• Considerando tutti i vaccini, il tasso di segnalazione medio annuale in Italia è nell’ordine di alcune decine di segnalazioni ogni 100.000 dosi vendute (in media 18-25 su 100.000 dosi negli ultimi anni) e può non essere sufficiente per evidenziare rischi nuovi e poco frequenti”; 


Alla luce delle considerazioni fatte nei paragrafi precedenti sorgono alcune domande chiave: 


1. Quali sono le azioni messe in campo dal Ministero della salute per incentivare le segnalazioni di reazione avversa (AEFI)? 

2. Quali le azioni per armonizzare i sistemi di farmacovigilanza regionali? Sono stati fatti dei progressi in questo periodo? 

3. Quali sono le evidenze degli studi clinici di approfondimento per l’eventuale associazione della AEFI alla vaccinazione emersa nei rapporti annuali? 


AIFA dichiara inoltre che: 

• la qualità delle segnalazioni non è sempre tale da permettere una valutazione adeguata del caso e la percentuale di schede in cui non sono presenti informazioni rilevanti, come la data di vaccinazione e la data di insorgenza della reazione, è aumentata in maniera rilevante (...); 

• Si deve precisare che l’inserimento in Rete Nazionale di Farmacovigilanza di casi privi delle suddette informazioni non era possibile fino al 2013, per la presenza di campi obbligatori vincolanti, successivamente rimossi dall’AIFA (...); 

• Dall'analisi temporale delle segnalazioni sono stati individuati cluster di reazioni avverse riferite ad anni passati e inserite a breve distanza l’una dall’altra, che fanno ipotizzare un'influenza delle notizie diffuse attraverso i media o in rete circa la presunta pericolosità delle vaccinazioni (...); 

Queste considerazioni lasciano quanto meno esterrefatti: come è possibile che invece di incentivare la segnalazione e renderla conforme alle esigenze di una raccolta dati statisticamente e qualitativamente significativa AIFA stessa contribuisca a questa situazione rendendo possibile certe omissioni?

Appare inoltre del tutto fuori luogo il commento circa l’influenza dei media sulla “presunta pericolosità delle vaccinazioni” quando almeno da tre anni a questa parte è in atto una campagna mediatica a senso unico sull’efficacia e sulla sicurezza delle vaccinazioni. AIFA DEVE DECIDERE SE TORNARE AD ESSERE UN ENTE DI CONTROLLO PER LA SICUREZZA DEI FARMACI - QUINDI ANCHE DEI VACCINI – O RIMANERE UNA AGENZIA GARANTE DELLA SICUREZZA ED EFFICACIA DEI VACCINI IN MODO APRIORISTICO. 

CONSIDERAZIONI SUL RAPPORTO AIFA 2017 PER L’ANNO 2016 

Sintesi dei dati esposti nel Report relativo all’anno 2016: 

• Abbiamo un totale di 4.766 segnalazioni; 

• Prosegue l’estrema variabilità delle segnalazioni stesse, da un tasso di 0,9 della Calabria al 35,3 per 
100.000 abitanti del Veneto. Su questa base, volendo rapportarci ad un tasso virtuoso come 
quest’ultimo, le segnalazioni avrebbero potuto essere oltre 21.000 (circa 4,5 volte quelle registrate); 

• Non è evidente alcun miglioramento nella farmacovigilanza: per quanto riguarda la provenienza delle 
segnalazioni notiamo addirittura un calo delle segnalazioni dei pediatri in termini percentuali; 

• Relativamente alle segnalazioni per classi di età continuano a prevalere le fasce pediatriche; 

• Vengono trattati nel Report anche i casi fatali segnalati: in tutti c’è una relazione temporale fra il 
decesso e la vaccinazione ma in nessun caso viene ipotizzato un possibile collegamento fra gli eventi. Viene da chiedersi se l’applicazione di un ragionevole principio di precauzione non possa avere lo stesso peso delle indeterminazioni poste a giustificazione della mancanza di nesso di causalità. In sostanza, LA RAGIONEVOLE INCERTEZZA NELLA DETERMINAZIONE DI UN NESSO CAUSALE VIENE UTILIZZATA A SENSO UNICO, PER NEGARE OGNI POSSIBILE IPOTESI FAVOREVOLE ALL’INTERPRETAZIONE CONTRARIA. 

• A parte le patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione emerge che il maggiore impatto delle AEFI risulta sempre sulle PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO e sui DISTURBI PSICHIATRICI. 


CONSIDERAZIONI SUL RAPPORTO AIFA 2018 PER L’ANNO 2017 


Per quanto riguarda il Report 2018 (dati anno 2017): 


• Le segnalazioni sono state 6.696; 

• Permane la grande variabilità delle segnalazioni, da un tasso di 2 della Calabria al 54,5 per 100.000 
abitanti del Friuli Venezia Giulia. Su questa base, volendo rapportarci ad un tasso virtuoso come 
quest’ultimo, le segnalazioni avrebbero potuto essere quasi 33.000 (circa 5 volte quelle registrate); 

• Continua l’estrema disomogeneità sul territorio e, di fatto, non vi è alcun miglioramento nella 
farmacovigilanza, anche se i tassi di segnalazione minimi e massimi sono in leggero aumento; 

• Per quanto riguarda la provenienza delle segnalazioni notiamo la scomparsa della categoria 
“Pediatra di libera scelta” e una ridefinizione generale delle fonti. Probabilmente i confronti con il passato non sono stati ritenuti di interesse per i cittadini. 
• Per quanto riguarda la distribuzione delle segnalazioni per le fasce di età, i casi in fascia pediatrica sotto i due anni sono 3.773; 

• Anche in questo rapporto sono evidenziati i casi con esito FATALE: sono state inserite in totale 10 segnalazioni di sospetta reazione avversa con esito fatale, di cui 3 casi riferiti a eventi verificatisi in anni precedenti e 1 caso riferito a un evento verificatosi in data non nota. Per la valutazione del nesso di causalità è stato utilizzato il solito algoritmo specifico per i vaccini proposto dall’OMS. Per 8 segnalazioni su 10 è stata esclusa la relazione dell’evento fatale segnalato con la vaccinazione (“non correlabile”), sulle rimanenti 2 il nesso di causalità risulta “indeterminato”; 

• In uno di questi casi il decesso è stato associato a complicanze respiratorie e cardiologiche dovute ad una encefalomielite acuta disseminata (ADEM). In base alla valutazione del medico legale non si può stabilire con certezza se la patologia che ha condotto all’esito infausto possa essere ricondotta agli agenti infettivi identificati o alla vaccinazione. Pertanto, il nesso di causalità è “indeterminato”. Tuttavia, da una semplice ricerca si possono facilmente reperire informazioni circa numerose compensazioni ricevute da famiglie che hanno intentato cause negli Stati Uniti sulla base di una correlazione fra vaccinazioni e l’insorgenza di ADEM.